Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BB03
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Wirkungsmechanismus
Alendronat
Alendronat ist ein Bisphosphonat, das sich aufgrund von tierexperimentellen Studien vorwiegend in Zonen der Knochenresorption (speziell unter Osteoklasten) anlagert und die osteoklastische Knochenresorption ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Weil Knochenbildung und Knochenresorption gekoppelt sind, nimmt als Folge die Knochenbildung ab, allerdings weniger stark als die Knochenresorption. Dies führt zu einer fortschreitenden Zunahme der Knochenmasse. Unter einer Behandlung mit Alendronat wird normaler Knochen gebildet und Alendronat in einer pharmakologisch inaktiven Form in die Matrix integriert.
Cholecalciferol
Vitamin D3 wird in der Haut mittels UV-Licht durch Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Provitamin D3 produziert. Anschliessend erfolgt die nicht-enzymatische Isomerisierung zu Vitamin D3. Bei unzureichender Sonnenexposition ist Vitamin D3 ein essentieller Nahrungsfaktor. Vitamin D3 aus der Haut und aus der Nahrung (gespeichert in Chylomikronen) wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D3 umgewandelt. Die Umwandlung zum aktiven calciummobilisierenden Hormon 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) in der Niere erfolgt durch das Parathormon und Hypophosphatämie. Die Hauptwirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist die Erhöhung der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphat sowie die Regulierung von Serum-Calcium, des renalen Calciums und der Phosphatausscheidung, der Knochenbildung und Knochenresorption.
Klinische Wirksamkeit
Studien mit Fosavance
Die Wirkung von Fosavance (70 mg Alendronat/2800 IU Vitamin D3) auf den Vitamin D-Status wurde in einer 15-wöchigen, multinationalen Studie an 717 postmenopausalen Frauen und Männern mit Osteoporose gezeigt (mittlerer Serum-Ausgangswert von 25-Hydroxyvitamin D: 22,2 ng/ml [56 nmol/l]; Bereich 9–90 ng/ml [22,5–225 nmol/l]). Die Patienten erhielten Fosavance (70 mg/2800 IU) (n= 350 Frauen, 10 Männer) oder Fosamax (70 mg Alendronat) (n= 332 Frauen, 25 Männer) einmal wöchentlich; weitere Vitamin D Ergänzungsmittel waren untersagt. Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) war signifikant höher unter Fosavance (70 mg/2800 IU) (89%) als unter Alendronat allein (68%). Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) war signifikant höher unter Fosavance (70 mg/2800 IU) (99%) als unter Alendronat allein (87%). Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Calcium, Phosphat oder Calcium im 24-Stundenharn gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
Die Wirksamkeit von Fosavance (70 mg Alendronat/2800 IU Vitamin D3) mit einer zusätzlichen Dosis von 2800 IU Vitamin D3, Gesamtdosis 5600 IU pro Woche, wurde in einer 24-Wochen Extensionsstudie bei 652 postmenopausalen Frauen und bei Männern mit Osteoporose gezeigt. Patienten der Vitamin D 2800 Gruppe erhielten Fosavance (70 mg/2800 IU) (N= 305 Frauen, 21 Männer) und diejenigen in der Vitamin D 5600 Gruppe erhielten einmal pro Woche zusätzlich 2800 IU Vitamin D (N= 314 Frauen, 12 Männer), weitere Vitamin D Supplemente waren erlaubt. Nach 24 Wochen waren die mittleren Serumwerte von 25-Hydroxyvitamin D in der Vitamin D 5600 Gruppe signifikant höher (27,9 ng/ml; 70 nmol/l) als in der Vitamin D 2800 Gruppe (25,6 ng/ml; 64 nmol/l). Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) war in der Vitamin D 5600 Gruppe höher als in der Vitamin D 2800 Gruppe (96,9% vs. 94,4%). Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) war in der Vitamin D 5600 Gruppe höher als in der Vitamin D 2800 Gruppe (100% vs. 99,7%). Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Calcium, Phosphat oder Calcium im 24-Stundenharn gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Am Ende der 24-Wochenextension gab es keine Unterschiede in Bezug auf den Anteil Patienten mit Hypercalciurie.
Fosamax Studien
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
Wirkung auf die Knochendichte
Die Wirksamkeit einer täglichen Dosis von 10 mg Fosamax bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause konnte in 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 oder 3 Jahren bestätigt werden. Bei den mit 10 mg Fosamax pro Tag behandelten Patientinnen betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (Bone Mineral Density [BMD]) in Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und Trochanter nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo in Lendenwirbelsäule 8,82%, Schenkelhals 5,90% und Trochanter 7,81% (gepoolte Daten der beiden grössten Studien mit praktisch gleicher Studienanlage, alle Studienteilnehmer in beiden Gruppen erhielten 500 mg Calciumsupplement).
Diese Zunahmen waren in jeder Studie und für jede der untersuchten Lokalisationen statistisch signifikant sowohl im Vergleich zu den Ausgangswerten als auch im Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe. Auch die Knochendichte des gesamten Skeletts nahm in beiden Studien signifikant zu, sodass angenommen werden kann, dass die Knochenmasse im Bereich von Wirbelsäule und Hüfte nicht zu Lasten anderer Skeletteile zunahm. Eine Zunahme der Knochendichte wurde schon nach 3 Monaten und anschliessend während der ganzen Behandlungsdauer von 3 Jahren beobachtet. Somit kehrt Fosamax das Fortschreiten der Osteoporose um.
In der 2-Jahresextension dieser Studien ergab die tägliche Behandlung mit Fosamax eine kontinuierliche Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Trochanter (absolute zusätzliche Erhöhung zwischen 3 und 5 Jahren: Lendenwirbelsäule 0,94%, Trochanter 0,88%). Die Knochendichte an Schenkelhals, Handgelenk sowie die Gesamtknochendichte konnte erhalten werden.
Die Wirksamkeit von Fosamax war unabhängig von Alter, Rasse, Knochenumsatzrate vor der Therapie, Nierenfunktion (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen») und Begleitmedikation (siehe auch «Interaktionen»).
Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde der Verlauf nach Absetzen einer ein- oder zweijährigen Behandlung mit Fosamax geprüft. Nachdem die Behandlung abgesetzt wurde, kehrte die Knochenumsatzrate stufenweise wieder auf das Niveau vor Behandlung zurück und es wurde weder eine weitere Zunahme der Knochenmasse noch ein beschleunigter Knochenabbau beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass die tägliche Behandlung mit Fosamax fortgesetzt werden muss, um eine progressive Steigerung der Knochenmasse zu erreichen.
Die therapeutische Äquivalenz der Fosamax Wochentablette 70 mg mit Fosamax 10 mg täglich wurde in einer Einjahresstudie bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose gezeigt. Der mittlere Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr war 5,1% (4,8, 5,4%; 95%CI) in der Gruppe mit der Wochentablette und 5,4% (5,0, 5,8%, 95% CI) in der Gruppe mit 10 mg Fosamax täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren ebenfalls vergleichbar in Bezug auf die Knochendichteerhöhung an anderen Stellen des Skeletts. Mit der Wochentablette wurde nur die Beeinflussung der Knochendichte nicht aber die Auswirkung auf die Häufigkeit der Frakturen untersucht. Diese Daten unterstützen die Erwartung, dass die Fosamax Wochentablette 70 mg die Frakturinzidenz ähnlich wie die tägliche Behandlung reduziert (siehe unten).
Wirkung auf die Frakturhäufigkeit
Eine Auswertung der gepoolten 3-Jahres-Daten der zwei grossen Studien von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (N=881; Fosamax: 526, Placebo: 355) ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Anzahl der Patientinnen, die unter Fosamax einmal täglich eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten hatten um 48%, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe (p=0,034; 3,2% unter Fosamax vs. 6,2% unter Placebo). Wurden alle Patientinnen mit Wirbelfrakturen analysiert, so wurde unter Fosamax ein geringerer Verlust an Körpergrösse (5,9 mm vs. 23,3 mm) gemessen, bedingt durch eine Reduktion der Zahl und des Schweregrades der Frakturen.
Eine Reduktion der Inzidenz weiterer Frakturen durch Fosamax wurde auch in der Vertebral Fracture Study gezeigt, einer Substudie der Fracture Intervention Study (FIT). In diese Substudie waren postmenopausale Frauen mit Osteoporose eingeschlossen, welche bei Studieneintritt bereits mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur aufwiesen. Nach 3 Jahren fand sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Anteils an Patientinnen mit: einer oder mehr neuen Wirbelfrakturen (Fosamax 7,9% vs. Placebo 15,0%; Risikoreduktion um 47%); zwei oder mehr neuen Wirbelfrakturen (0,5% vs. 4,9%; Reduktion um 90%); einer oder mehr schmerzhaften Wirbelfrakturen (2,3% vs. 5,0%; Reduktion um 54%); irgendeiner klinischen (d.h. schmerzhaften) Fraktur (13,8% vs. 18,1%; Reduktion um 26%); Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; Reduktion um 51%, p= 0,047) und Handgelenkfrakturen (2,2% vs. 4,1%; Reduktion um 48%, p= 0,013).
Über drei Jahre war die Reduktion der Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Fosamax vs. Placebo) in dieser Studie konsistent zu den Ergebnissen der vorangegangenen zwei grossen Studien (siehe oben), bei denen 20% der Frauen bereits vor Studieneintritt eine Wirbelfraktur aufwiesen.
Die Auswertung der gepoolten Daten von 5 anderen Osteoporose-Studien ergab eine proportional ähnliche Reduktion von Hüft- und Handgelenksfrakturen. Gesamthaft zeigen diese konsistenten Resultate die Wirksamkeit von Fosamax zur Reduktion der Inzidenz von osteoporotischen Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk und somit im Bereich der häufigsten Lokalisationen von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung von Osteoporose bei Männern
Obwohl Osteoporose bei Männern weniger häufig ist als bei postmenopausalen Frauen, kommt ein signifikanter Teil der osteoporotischen Frakturen bei Männern vor. Die Prävalenz von vertebralen Deformierungen scheint bei Männern und Frauen ähnlich zu sein. Die 2-jährige Behandlung von Männern mit Osteoporose mit Fosamax in einer Dosierung von 10 mg täglich reduzierte die renale Ausscheidung von cross-linked N-Telopeptiden vom Typ I Kollagen um ca. 60% und die knochenspezifische alkalische Phosphatase um ca. 40%. Ähnliche Reduktionen wurden in einer Einjahresstudie mit Fosamax 70 mg einmal wöchentlich bei Männern beobachtet.
Die Wirksamkeit von Fosamax wurde bei Männern mit Osteoporose in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer 2 Jahresstudie hatten alle Patienten (Alter 31 bis 87, Durchschnitt 63 Jahre) entweder 1) eine Knochendichte (BMD) T-score ≤–2 am Schenkelhals und ≤–1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) eine vorliegende osteoporotische Fraktur und einen BMD T-score ≤–1 am Schenkelhals. 86 Männer hatten verminderte freie Testosteronspiegel bei Studienbeginn. Männer mit einer ernsthaften Erkrankung des oberen Gastrointestinaltraktes (z.B. Ulcus) innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten der Placebo- bzw. Verum-Gruppen erhielten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 IU Vitamin D täglich. Nach 2 Jahren war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Fosamax 10 mg täglich im Vergleich zu Placebo wie folgt: Lendenwirbelsäule 5,3%; Schenkelhals 2,6%; Trochanter 3,1% und Gesamtknochendichte 1,6% (alle p ≤0,001). Konsistent mit den umfangreicheren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Fosamax 10 mg täglich bei diesen Männern die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen (beurteilt mit quantitativer Röntgendiagnostik) relativ zu Placebo (0,8% vs. 7,1%, p= 0,017) und entsprechend auch den Grössenverlust (–0,6 vs. –2,4 mm; p= 0,022).
In einer Einjahresstudie (Alter 38 bis 91, Durchschnitt 66 Jahre) war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Behandlung mit Fosamax 70 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo an folgenden Stellen signifikant: Lendenwirbelsäule 2,8% (p ≤0,001); Schenkelhals 1,9% (p= 0,007); Trochanter 2,0% (p ≤0,001) und Gesamtknochendichte 1,2% (p= 0,018). Diese Erhöhungen der Knochendichte waren vergleichbar mit jener, die nach einem Jahr in der Studie mit 10 mg Fosamax einmal täglich beobachtet wurde.
Die Wirksamkeit von Fosamax war in beiden Studien unabhängig von Alter, Gonadenfunktion oder Ausgangswert der Knochendichte (Schenkelhals und Lendenwirbelsäule).