Pharmakokinetik

Absorption
Duodopa wird über eine eingesetzte Sonde direkt in das Duodenum oder Jejunum verabreicht. Levodopa wird schnell und wirksam über ein Hochleistungs-Transportsystem für Aminosäuren aus dem Dünndarm resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa aus oralen Levodopa/Carbidopa-Tabletten (schnell freisetzende Tabletten) wird allgemein mit 84-99% angegeben. Eine studienübergreifende pharmakokinetische Populationsanalyse weist darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Duodopa mit der aus oralen Levodopa/Carbidopa-Tabletten (100/25 mg) vergleichbar ist.
Pharmakokinetische Modellierung von Daten nach jenunaler versus duodenaler Verabreichung zeigte, dass die Mengen an absorbiertem Levodopa über einen 24-Stunden Zeitraum ähnlich waren. Nach 1, 6 bzw. 24 Stunden waren die Mengen an absorbiertem Levodopa für die jenunale gegenüber der duodenalen Verabreichung 189 mg vs. 155 mg, 501 mg vs. 482 mg bzw. 1626 mg vs. 1607 mg.
Bei intrajejunaler Verabreichung von Duodopa wurden rasch therapeutische Plasmakonzentrationen von Levodopa erreicht und es konnte während der gesamten Infusion eine gleichbleibende Levodopa-Konzentration beibehalten werden. Nach Beendigung der Infusion sank die Levodopa-Konzentration rasch ab (Abbildung 1).
Abbildung 1: Plasmakonzentrationen (Mittelwert ± Standardabweichung) versus Zeitprofil von Levodopa bei 16stündiger Infusion von Duodopa

Distribution
Levodopa wird zusammen mit Carbidopa, einem Decarboxylase-Hemmer, angewendet, der die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöht und die Clearance senkt. Die Clearance und das Verteilungsvolumen für Levodopa beträgt 0,3 l/Stunde/kg bzw. 0,9-1,6 l/kg, wenn es zusammen mit einem Decarboxylase-Hemmer angewendet wird. Die Verteilungsrate von Levodopa zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt ungefähr 1. Die Proteinbindung von Levodopa im Plasma ist vernachlässigbar (ca. 10%-30%). Levodopa wird über den Trägermechanismus für grosse, neutrale Aminosäuren ins Gehirn transportiert.
Carbidopa ist zu etwa 36% an Plasmaproteine gebunden. Carbidopa überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Metabolismus
Es sind vier Stoffwechselwege bekannt. Levodopa wird jedoch hauptsächlich über die Enzyme Aromatische-Aminosäure-Decarboxylase (AAAD) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut. Weitere Abbauwege sind Transaminierung und Oxidation. Wenn keine gleichzeitige Gabe eines Enzymhemmers erfolgt, stellt die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin durch AAAD den wichtigsten enzymatischen Prozess dar. Wenn Levodopa zusammen mit Carbidopa angewendet wird, wird die Decarboxylase gehemmt, so dass die Metabolisierung über die COMT der vorherrschende Stoffwechselweg wird. Über die O-Methylierung von Levodopa durch COMT entsteht 3-O-Methyldopa.
Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten (α-Methyl-3-Methoxy-4-Hydroxyphenylpropionsäure und α-Methyl-3,4-Dihydroxyphenylpropionsäure) abgebaut.
Elimination
Levodopa: Levodopa wird vollständig durch Metabolisierung eliminiert und die gebildeten Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Carbidopa, beträgt die Eliminations-Halbwertzeit für Levodopa ca. 1,5 Stunden.
Carbidopa: Die 2 Metabolite α-Methyl-3-Methoxy-4-Hydroxyphenylpropionsäure und α-Methyl-3,4-Dihydroxyphenylpropionsäure werden primär über den Urin (unverändert oder als Glucuronidkonjugate) ausgeschieden. Unverändertes Carbidopa nimmt an der Gesamtausscheidung über den Urin einen Anteil von 30% ein. Die Eliminationshalbwertszeit von Carbidopa beträgt etwa 2 Stunden.
Pharmakokinetische-Pharmakodynamische Beziehung
Die reduzierten Schwankungen in der Plasmakonzentration von Levodopa verringern die Schwankungen im Ansprechen auf die Behandlung. Die benötigte Levodopa-Dosis ist bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit sehr unterschiedlich und es ist wichtig, dass die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen individuell eingestellt wird. Man hat bei Duodopa keine Toleranzentwicklung im Laufe der Zeit festgestellt.