Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA24
Abatacept ist ein lösliches Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des mit zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierten Antigens 4 (CTLA-4) und dem modifizierten Fc-Teil (Hinge-, CH2- und CH3-Domäne) des menschlichen Immunglobulins G1 (IgG1) besteht. Abatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen Hamster-Ovarzellen hergestellt.
Wirkungsmechanismus
Abatacept moduliert selektiv ein wesentliches kostimulatorisches Signal für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten. T-Lymphozyten finden sich im Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Aktivierte T-Lymphozyten tragen zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunkrankheiten bei. Die volle Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert zwei Signale der antigenpräsentierenden Zellen: Erkennung eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) sowie ein zweites, kostimulatorisches Signal. Ein zentraler kostimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen an den CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hat eine höhere Avidität für CD80 und CD86 als CD28. Durch spezifische Bindung von CD80 und CD86 hemmt Abatacept daher selektiv diesen kostimulatorischen Signalweg. Studien zeigen, dass die Reaktionen naiver T-Lymphozyten durch Abatacept stärker beeinträchtigt sind als jene der Memory-T-Lymphozyten.
Untersuchungen in vitro und in Tiermodellen zeigen, dass Abatacept die von T-Lymphozyten abhängige Antikörperbildung und die Entzündung moduliert. In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung humaner T-Lymphozyten ab; dies zeigte sich anhand einer verminderten Proliferation und Zytokinproduktion. Abatacept vermindert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten. In einem Kollagen-induzierten Arthritismodell bei der Ratte unterdrückte Abatacept die Entzündung, verminderte die Bildung von Anti-Kollagen-Antikörpern und reduzierte die antigenspezifische Bildung von Interferon-γ.
Pharmakodynamik
Die klinischen Dosisfindungsstudien wurden mit Abatacept (i.v.) als Monotherapie (Placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg und 10 mg/kg) sowie in Kombination mit Methotrexat (Placebo, 2 mg/kg und 10 mg/kg) durchgeführt. In beiden Studien erhöhte sich die ACR (American College of Rheumatology)-20 Responserate bei 2 mg/kg und 10 mg/kg mit steigenden Dosen.
Eine dosisabhängige Reduktion mit Abatacept fand sich bei Serumspiegeln des löslichen Interleukin-2-Rezeptors, einem Marker der T-Lymphozyten-Aktivierung, beim Serum-Interleukin-6, einem Produkt aktivierter Synovialmakrophagen und fibroblastenähnlicher Synoviozyten bei rheumatoider Arthritis, beim Rheumafaktor, einem von Plasmazellen gebildeten Autoantikörper, sowie beim C-reaktiven Protein, einem Akutphaseprotein der Entzündung. Des weiteren waren die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinase-3 vermindert, welche Knorpeldestruktion und Gewebs-Remodelling bewirkt. Es wurden auch Verminderungen des Serum-TNFα beobachtet.
In Synovialbiopsien war die Abatacept-Behandlung von einer verminderten Expression der von T-Lymphozyten und Makrophagen stammenden prophlogistischen Zytokine begleitet.
Diese Veränderungen stehen im Einklang mit dem Wirkungsmechanismus dieses selektiven Kostimulationsmodulators.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept zur intravenösen Verabreichung wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten (Alter ≥18 in den Studien I-IV und VI, 18-75 in Studie V) mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) geprüft, die entsprechend den American College of Rheumatology (ACR) -Kriterien diagnostiziert wurde. Die Studien I, II, III, V und VI bedingten Patienten mit zumindest 12 schmerzempfindlichen und 10 geschwollenen Gelenken bei der Randomisierung. Die Studie IV bedingte keine spezifische Anzahl schmerzempfindlicher oder geschwollener Gelenke.
Die Studie SC-I war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, non-inferiority Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan (s.c.) mit intravenös (i.v.) verabreichtem Abatacept verglich bei RA-Patienten mit einer Methothrexat-Basistherapie (MTX), welche nicht ausreichend auf MTX ansprachen.
In Studie I, II und V wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept, verglichen mit Placebo, bei Patienten erhoben, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen und auf ihrer stabilen Methotrexat-Dosis blieben. Zusätzlich untersuchte Studie V die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo. In Studie III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf einen TNF-Hemmer erhoben, wobei der TNF-Hemmer vor der Randomisierung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren erlaubt. Studie IV untersuchte primär die Sicherheit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die trotz bestehender Therapie mit nicht-biologischen und/oder biologischen DMARDs eine zusätzliche Intervention benötigten. Alle DMARDs, welche bei der Aufnahme der Patienten in die Studie verwendet wurden, wurden weitergeführt. In Studie VI wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Methotrexat (MTX)-naiven, Rheuma-Faktor (RF) und/oder anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti-CCP2)-positiven Patienten mit einer frühen, erosiven Form der rheumatoiden Arthritis (Krankheitsdauer ≤2 Jahre) untersucht. In Studie VI wurden vorgängig MTX-naive Patienten entweder auf Abatacept plus MTX oder MTX plus Placebo randomisiert.
Die Patienten in Studie I wurden für 12 Monate auf eine von 2 Abatacept-Dosierungen (2 oder 10 mg/kg) oder Placebo randomisiert. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI wurden auf eine Fixdosis von ungefähr 10 mg/kg KG Abatacept oder auf Placebo für 12 (Studie II, IV und VI) bzw. 6 Monate (Studie III) randomisiert. Die Abatacept-Dosis war 500 mg für Patienten mit einem Gewicht <60 kg, 750 mg für Patienten mit einem Gewicht zwischen 60 und 100 kg und 1 Gramm für Patienten mit einem Gewicht von über 100 kg. Die Patienten der Studie V wurden entweder auf dieselbe Fixdosis Abatacept oder 3 mg/kg Infliximab oder Placebo für 6 Monate randomisiert. Die Studie wurde dann mit den Abatacept- und Infliximab-Gruppen für weitere 6 Monate fortgesetzt.
In Studie SC-I wurde Abatacept subkutan nach einer intravenösen Sättigungsdosis und danach wöchentlich an Patienten verabreicht, welche in Gruppen nach Körpergewicht (<60 kg, 60 bis 100 kg, >100 kg) eingeteilt waren. Die Patienten blieben vom Tag der Randomisierung an auf ihrer aktuellen Methotrexat-Dosis.
Die Studien I, II, III, IV, V bzw. VI evaluierten 339, 638, 389, 1441, 431 bzw. 509 Patienten.
Klinische Response
ACR-Response:
Die Prozentsätze der mit Abatacept behandelten Patienten, die in den Studien II, III, VI und SC-I eine ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response erzielten, sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Von den Personen mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (Studie II), mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Hemmer (Studie III) bzw. den Methotrexat-naiven Personen (Studie VI) hatten die mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 6 Monaten höhere Responseraten bei ACR20, ACR50 und ACR70. In Studie II und VI waren die ACR20-, ACR50- und ACR70-Responseraten nach 12 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten grösser als bei der Placebo-Gruppe. Bei den mit Abatacept behandelten Patienten zeigte sich eine Besserung aller Komponenten der ACR-Response über 6 und 12 Monate. Die Ergebnisse der Studie I und V stehen im Einklang mit jenen der Studien II, III und VI.
In Studie SC-I war subkutan verabreichtes Abatacept gegenüber intravenös verabreichten Infusionen von Abatacept bzgl. der ACR20-Response nach 6 Monaten nicht unterlegen. Nach 6 Monaten erreichten die Patienten, welche mit subkutan verabreichtem Abatacept behandelt wurden, gegenüber den Patienten unter intravenöser Abatacept-Therapie auch ähnliche ACR50- und ACR70-Responses. Keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Response zeigten die drei Gewichtsgruppen.
Tabelle 2: ACR-Response in kontrollierten Studien

** p <0,01, Abatacept vs. Placebo.
*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo.
§ 95% CI: −4,2; 4,8 (basierend auf einer für non-inferiority vordefinierten Grenze von -7,5%)
a Alle Patienten, welche die Therapie abbrachen, wurden als Non-Responder angesehen.
b Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
c Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra.
d Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten.
e Per-Protocol Daten sind in der Tabelle dargestellt. Für ITT; n = 736, 721 für s.c. bzw. i.v. Abatacept.
Bei den Patienten, die in den Studien II und III Abatacept erhielten, zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede in der ACR20-Response gegenüber Placebo bereits nach der Verabreichung der ersten Dosis bei Messung am Tag 15. Diese Unterschiede blieben über die gesamte Studiendauer signifikant. In Studie VI wurde eine Verbesserung der ACR20-Responserate bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten gegenüber den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten am Tag 29 und danach während der ganzen doppelblinden Phase der Studie beobachtet. Die ACR50-Response war in den Studien II und III nach 2 bzw. 3 Monaten mit Abatacept signifikant grösser als mit Placebo, wobei sich die ACR50-Responserate in Studie II bis 12 Monate und in Studie III bis 6 Monate weiter besserte. Die ACR70-Response war in den Studien II und III nach 3 bzw. 2 Monaten mit Abatacept signifikant grösser als mit Placebo, mit einer progressiven Verbesserung der ACR70-Responserate bis 12 Monate in Studie II und bis 6 Monate in Studie III.
Eine klinische Major Response, definiert als kontinuierliche ACR70-Response, wurde über einen Zeitraum von 6 Monaten untersucht. In Studie II erzielten von den mit Abatacept behandelten Patienten 14% eine klinische Major Response, gegenüber 2% der Placebo-Patienten (p <0,001). Weiter erzielten 6% der mit Abatacept behandelten Patienten in dieser 12-monatigen Studie eine verlängerte klinische Major Response (anhaltende ACR70-Response über 9 Monate), gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,002). In Studie II erhöhte sich bei den über zwei Jahre in der doppelblinden und offenen Studienperiode mit Abatacept behandelten Patienten der Prozentsatz jener, die eine klinische Major Response oder eine verlängerte klinische Major Response erzielten, auf 34,3% bzw. 24,5%.
In Studie VI wurde eine klinische Major Response bei 27% der mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten und bei 12% der mit MTX plus Placebo behandelten Patienten erzielt.
Grössere Besserungen mit Abatacept gegenüber Placebo zeigten sich auch bei anderen Parametern der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis, die nicht in den ACR-Responsekriterien enthalten sind, wie z.B. der Morgensteifigkeit.
In den offenen Fortsetzungsstudien I, II, III und VI fanden sich beständige und anhaltende Besserungen auf ACR20-, ACR50- und ACR70-Niveau nach 48, 24, 18 bzw. 24 Monaten Abatacept-Behandlung basierend auf einer «as-observed» Analyse.
In Studie VI erzielten nach 2 Jahren 196 von 219 (90%) der Patienten eine ACR20-Response, 169 von 217 (78%) Patienten eine ACR50-Response und 124 von 216 (57%) der Patienten eine ACR70-Response.
DAS28-Response:
Die Krankheitsaktivität wurde auch mit dem Krankheits-Aktivitäts-Score 28 (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR) bewertet. In den Studien II und III und V betrug der mittlere DAS28-Ausgangswert 6,8 bzw. 6,9 und 6,8 Einheiten, was einen hohen Aktivitätsgrad der Erkrankung darstellt. In Studie II war nach 12 Monaten die mittlere Besserung des DAS28 bei den mit Abatacept behandelten Patienten mit 2,9 signifikant besser als die mittlere Besserung von 1,5 bei den Placebo-Patienten (p <0,001). Anhand von DAS28 definierte Remissionen nach 12 Monaten erzielten 17% der mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber 2% der mit Placebo behandelten Patienten (p <0,001).
In Studie III zeigte sich nach 6 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des DAS28 als bei den mit Placebo behandelten Patienten (Reduktion um 2,0 vs. 0,7 Einheiten; p <0,001). Remissionen, definiert nach DAS28, wurden nach 6 Monaten bei 10% der mit Abatacept behandelten Patienten, gegenüber 1% der mit Placebo behandelten Patienten, erreicht (p = 0,007).
In Studie VI war die DAS28-CRP-Remissionsrate nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten höher als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten (Abatacept 41%, Placebo 23%; p <0,001).
Studie V: Abatacept oder Infliximab verglichen mit Placebo, in Kombination mit Methotrexat:
Eine randomisierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo bei Patienten, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen, zu bewerten (Studie V).
Der primäre Endpunkt war die mittlere Änderung der Krankheitsaktivität bei mit Abatacept behandelten Patienten verglichen mit Placebo-Patienten nach 6 Monaten mit einer nachfolgenden doppelblinden Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept und Infliximab nach 12 Monaten.
Die Anzahl randomisierter Patienten war für Abatacept 156, für Infliximab 165 und für Placebo 110. Die mittlere DAS28-Änderung zum Ausgangswert nach 6 und 12 Monaten und der Prozentsatz der Patienten, welche eine gemäss DAS28-Definition «low disease activity» bzw. Remission erreichten, ist in Tabelle 3 ersichtlich.
Im placebo-kontrollierten Teil der Studie wurde nach 6 Monaten eine grössere Verbesserung (p <0.001) bzgl. DAS28 mit Abatacept und mit Infliximab verglichen mit Placebo beobachtet. Die Resultate der Abatacept- und Infliximab-Gruppen waren ähnlich. Eine weitere Verbesserung nach 12 Monaten wurde mit Abatacept beobachtet. Die ACR-Responses in der Studie V waren konsistent mit dem DAS28 Score.
Tabelle 3: Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR) Resultate in Studie V

Hinweis: Die Überprüfung der Hypothesen erfolgte nur bzgl. dem primären Endpunkt von DAS28 mittlere Veränderung nach 6 Monaten.
*** p <0,001 verglichen mit Placebo.
a Placebo nur in den ersten 6 Monaten verabreicht.
Nach 6 Monaten lag der Prozentsatz von allen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden, bei 1,9% (3 Patienten) in der Abatacept-Gruppe, 4,8% (8) in der Infliximab-Gruppe und 2,7% (3) in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von ernsthaften Infektionen lag bei 1,3% (2) in der Abatacept-Gruppe, 2,4% (4) in der Infliximab-Gruppe und 0,9% (1) in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von akuten infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen lag bei 5,1% (8) in der Abatacept-Gruppe, 18,2% (30) in der Infliximab-Gruppe und 10,0% (11) in der Placebo-Gruppe. Nach 12 Monaten lag der Prozentsatz von allen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden, bei 3,2% (5) in der Abatacept-Gruppe und 8,5% (14) in der Infliximab-Gruppe. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen lag bei 1,3% (2) in der Abatacept-Gruppe und 6,1% (10) in der Infliximab-Gruppe, wobei sich 5 schwerwiegende opportunistische Infektionen in der Infliximab-Gruppe und keine in der Abatacept-Gruppe ereigneten. Hinsichtlich abnormer Labor-Werte entwickelten sich nach 6 Monaten antinukleare Antikörper mit einer Häufigkeit von 1,7% (2) in der Abatacept-Gruppe, 32,2% (38) in der Infliximab-Gruppe und 4,9% (4) in der Placebo-Gruppe.
Radiologische Response:
Strukturelle Gelenksschäden wurden in Studie II über einen Zeitraum von 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Bewertung erfolgte nach dem Genant-modifizierten Sharp-Gesamtscore und seinen Komponenten, dem Erosions-Score und dem Gelenkspaltverschmälerungs-Score (joint space narrowing [JSN]-score). Im ersten Jahr erhielten die Patienten Abatacept oder Placebo im Doppelblindversuch. Zu Studienbeginn (Baseline) bestand bei mehr als 99% der Patienten eine erosive Erkrankung, und die radiologischen Scores waren bei den Behandlungsgruppen ähnlich. Die Ergebnisse des ersten Jahres sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Abatacept verminderte die Progression struktureller Schäden signifikant im Vergleich zu Placebo. Im zweiten Jahr erhielten alle Personen, einschliesslich jener, die ursprünglich der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, unverblindet Abatacept. Bei den ursprünglich auf Abatacept randomisierten Patienten, die in die offene Periode eintraten und damit Abatacept sowohl im Jahr 1 als auch im Jahr 2 erhielten, betrug nach 24 Monaten die mittlere Änderung des Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 1,6 Einheiten. Bei den ursprünglich auf Placebo randomisierten Patienten, die in die offene Periode eintraten und Abatacept nur im Jahr 2 erhielten, betrug nach 24 Monaten die mittlere Änderung des Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 3,2. Patienten, die Abatacept über 2 Jahre erhalten hatten, zeigten eine signifikant niedrigere Progression struktureller Schäden als die mit Placebo behandelten Patienten, die Abatacept nur 1 Jahr in der offenen Periode erhalten hatten (p = 0,003). Diese Verminderung der Progression struktureller Schäden mit Abatacept zeigte sich unabhängig von der Dauer der Erkrankung (weniger als 2 Jahre, 2 bis 5 Jahre, 5 bis 10 Jahre, und länger als 10 Jahre).
Tabelle 4: Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in Studie II

a Nicht-parametrische Analyse.
In Studie VI war die mittlere Änderung des Sharp Gesamtscores nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten signifikant tiefer im Vergleich zu den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten.
Unter den Patienten, welche in die offene 12-monatige Studienphase eintraten, war die Progression struktureller Schäden geringer bei denjenigen Patienten, welche kontinuierlich mit Abatacept plus MTX behandelt wurden (für 24 Monate), verglichen mit den Patienten, welche initial mit MTX plus Placebo (für 12 Monate) und danach mit Abatacept plus MTX für die folgenden 12 Monate behandelt wurden. Von diesen Patienten hatten 57% (121/213), welche eine kontinuierliche Behandlung mit Abatacept plus MTX erhielten und 44% (84/192), welche initial MTX plus Placebo und danach Abatacept plus MTX erhielten, keine Progression (Änderung vom Ausgangs-Sharp Gesamtscore ≤0).
Response der körperlichen Funktionsfähigkeit:
Die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde in den Studien II, III, IV, V und VI gemäss Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ermittelt, in Studie I mit dem modifizierten HAQ-DI. Die Resultate der Studien II und III sind ersichtlich in Tabelle 5. In den Studien I bis V zeigte Abatacept gegenüber dem Ausgangswert eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI als Placebo, und ein signifikant grösserer Anteil der Abatacept- als der Placebo-Gruppe erzielte eine klinisch erhebliche Besserung (Reduktion des HAQ-DI von ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert). In Studie VI wurde bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten unter MTX plus Placebo, und signifikant mehr Patienten in der Abatacept plus MTX Gruppe erreichten im Vergleich zur MTX plus Placebo Gruppe eine klinisch bedeutsame Besserung nach 12 Monaten. In Studie SC-I war die Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (ermittelt mit HAQ-DI nach 6 Monaten und im Verlauf der Zeit) ähnlich zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung. Bei den HAQ-Respondern nach 12 Monaten in Studie II blieb die Response bei 88% auch nach 18 Monaten und bei 85% auch noch nach 24 Monaten erhalten. In der offenen Periode der Studien I, II und III blieb die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bis 48 bzw. 24 bzw. 18 Monate erhalten.
Tabelle 5: Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in placebo-kontrollierten Studien

*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo.
a Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
b Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra.
c Health Assessment Questionnaire; 0 = am besten, 3 = am schlechtesten; 20 Fragen, 8 Kategorien: Anziehen und Körperpflege, Aufrichten, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Greifen und Aktivitäten.
d Reduktion des HAQ-DI um ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert (Baseline).
e Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten.
Gesundheitsbezogene Resultate und Lebensqualität:
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nach 6 Monaten in den Studien I, II und III, sowie nach 12 Monaten in den Studien I und II mit dem SF-36-Fragebogen erhoben. In diesen Studien zeigte sich in der Abatacept-Gruppe gegenüber Placebo eine klinisch erhebliche und statistisch signifikante Verbesserung in allen 8 Subskalen des SF-36 (4 körperliche Bereiche: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenerfüllung, körperlicher Schmerz, allgemeiner Gesundheitszustand; sowie 4 mentale Bereiche: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, mentaler Gesundheitszustand), ebenso wie im Physical Component Summary (PCS) und dem Mental Component Summary (MCS).
In Studie VI wurde nach 12 Monaten bei der Abatacept plus Methotrexat (MTX) Gruppe gegenüber der MTX plus Placebo Gruppe eine Verbesserung sowohl des PCS als auch des MCS beobachtet und während 24 Monaten beibehalten.
In den Studien II und III wurde die erhöhte Ermüdbarkeit (Fatigue) anhand einer validierten Fatigue Visual Analogue Scale erhoben, Schlafprobleme wurden mit dem Sleep Problems Index (SPI) des Medical Outcomes Study Sleep Module bestimmt. Nach 12 Monaten in Studie II und 6 Monaten in Studie III zeigten sich bei den mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikante Verminderungen der Ermüdungs- und Schlafprobleme. In Studie VI zeigte sich nach 6 und nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten eine grössere Reduktion des Fatigue Scores als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten. In der offenen Therapie mit Abatacept blieben die Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Resultate und der Lebensqualität bis zu 4 Jahre aufrecht.
Pädiatrische Population:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA wurde in einer 3-phasigen Studie untersucht, welche 190 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit einer mässigen bis schweren aktiven JIA und einem ungenügenden Ansprechen oder Intoleranz auf mindestens ein DMARD einschloss. Die drei Phasen der Studie bestanden aus einer offenen Einführungsphase (Phase A), einer doppelblinden, randomisierten Absetzphase (Phase B) und einer offenen Fortsetzungsphase (Phase C).
Die Patienten waren durchschnittlich 12,4 Jahre alt. Die durchschnittliche Krankheitsdauer lag bei 4,4 Jahren. Die durchschnittliche Anzahl der betroffenen Gelenke betrug 16. Die JIA Subtypen bei Krankheitsbeginn waren oligoartikulär (16%), polyartikulär (64%; 20% waren Rheumafaktor positiv) und systemisch (20%).
Alle Patienten wurden mit DMARD vorbehandelt (zu 74% mit Methotrexat).
In der Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Abatacept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 beurteilt. 65% der Patienten waren ACR Pedi 30 Responder am Ende der Phase A und 122 wurden in die doppelblinde Phase randomisiert. Sie erhielten entweder ORENCIA oder Placebo während 6 Monaten oder bis zur Verschlechterung der Symptome.
Unter Placebo verschlechterten sich 53% der Patienten, unter Abatacept 20%. Das Risiko eines Aufflammens der Erkrankung war bei Patienten, welche die Abatacept-Behandlung fortführten, signifikant niedriger während der 6 Monate (Hazard Ratio 0,31; 95% CI 0,16, 0,59, p = 0,0002).
In der offenen Phase C der Studie wurden 153 Patienten behandelt (36 Nonresponder aus Phase A, 117 Patienten aus Phase B), die mediane Behandlungsdauer betrug 898 Tage.
Tabelle 6: Anteil (%) der polyartikulären JIA Patienten mit ACR-Response oder inaktiver Erkrankung

a Tag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) für Patienten behandelt in Phase C.
In der Placebo-Gruppe der Phase B wurden bei 40,7% der Patienten Antikörper beobachtet. 10/25 hatten die anti-CTLA4 Aktivität neutralisierenden Antikörper. Der Impact dieser Antikörper auf die Wirkung ist nicht klar. Auch Patienten mit Antikörpern in Phase B hatten ein erneutes Ansprechen in Phase C.
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in diesen Patienten nicht beobachtet.
Studie SC-I: Fertigpen-Substudie
Die Patienten in der Substudie der offenen Verlängerung der SC-I Studie erhielten eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigspritze für mindestens 4 Monate. Danach wurden sie umgestellt auf eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigpen für 12 Wochen. Die angepassten geometrischen Mittelwerte der minimalen Konzentrationen im Steady-State (Cminss) waren 25,3 µg/ml für den Fertigpen und 27,8 µg/ml für die Fertigspritze (Verhältnis 0,91 [90% CI: 0,83-1,00]). Während der 12-wöchigen Behandlungsphase mit dem Fertigpen hatten 1,7% (2/117) der Patienten, welche den Fertigpen verwendeten, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.