Präklinische Daten

In einer Serie von in vitro-Studien mit Abatacept fand sich keine Mutagenität oder Klastogenität. In einer Karzinogenitäts-Studie an Mäusen fand sich eine Zunahme der Inzidenz von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen). Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit-Immunmodulation zusammenhängen. In einer einjährigen Toxizitätsstudie an Javaaffen war Abatacept mit keiner signifikanten Toxizität assoziiert. Reversible pharmakologische Wirkungen fanden sich in Form von minimalen, vorübergehenden Abnahmen des Serum-IgGs und minimalen bis schweren lymphatischen Depletionen der Keimzentren in Milz und/oder Lymphknoten. Bei Ratten hatte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit. Es fanden sich keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen, trotz der Gegenwart eines Virus, eines Lymphocryptovirus, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. Die Relevanz dieser Befunde für die klinische Anwendung von ORENCIA ist nicht bekannt.
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Abatacept an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosierungen bis zum 20- bis 30-fachen der menschlichen 10 mg/kg-Dosis fanden sich keine unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft. Basierend auf der AUC war die Abatacept-Exposition bei Ratten und Kaninchen bis zu 29 Mal höher als die menschliche 10 mg/kg-Exposition. Abatacept passiert die Plazentaschranke. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Abatacept an Ratten fanden sich bei den Jungen von Müttern, die Abatacept-Dosen von bis zu 45 mg/kg erhalten hatten, dem Dreifachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, keine unerwünschten Wirkungen. Bei einer Dosis von 200 mg/kg, dem 11-fachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, zeigten sich begrenzte Änderungen der Immunfunktion (ein 9-facher Anstieg der mittleren T-Zell-abhängigen Antikörper-Response bei weiblichen Jungen sowie eine Entzündung der Thyreoidea bei einem weiblichen Jungen von einer Gesamtzahl von 10 männlichen und 10 weiblichen Jungen, die mit dieser Dosis evaluiert wurden).
In einer 6-Monate Mausstudie wurden ab einer Dosis von 65 mg/kg multifokale chronische Entzündungen, lymphozytäre Infiltrate und Tubulusdegenerationen in den Nieren beobachtet. Die Ursache der Effekte und deren Relevanz für den Menschen ist unklar.
Präklinische Versuche mit Abatacept in Kombination mit Methotrexat oder DMARD wurden nicht durchgeführt.
Für die pädiatrische Population relevante präklinische Studien
Studien mit Ratten, welchen Abatacept verabreicht wurde, zeigten Anomalien des Immunsystems einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von letalen Infektionen (juvenile Ratten) und nicht reversible Entzündungen von Schilddrüse und Pankreas (juvenile und adulte Ratten), assoziiert mit einer Reduktion der regulatorischen T-Zellen (Treg). Studien mit erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine vergleichbaren Befunde (Treg wurde nicht evaluiert). Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept-Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response). Die Relevanz dieser Resultate für Menschen im Alter von über 6 Jahren, bei denen das Immungedächtnis mehr Zeit hat sich zu entwickeln, ist nicht bekannt.