Interaktionen

Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Daher ist anzunehmen, dass Interaktionen mit Fosaprepitant ebenfalls bei Arzneimitteln auftreten, die mit oralem Aprepitant eine Wechselwirkung zeigen. Die folgende Information stammt von Studien mit oralem Aprepitant und von Studien mit Fosaprepitant zusammen mit oralem Dexamethason, oralem Midazolam oder oralem Diltiazem.
Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (Dosis abhängig) und ein Induktor von CYP3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP2C9.
Ivemend 150 mg als Einzeldosis ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Die Wirkung von Fosaprepitant/Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Aprepitant als schwacher bis mässiger CYP3A4 Inhibitor und Ivemend 150 mg als schwacher CYP3A4 Inhibitor können die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden.
Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Dosis abhängige CYP3A4 Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin S(-) und Tolbutamid induziert, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.
Eine Wechselwirkung zwischen Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Substrate für den P-Glykoprotein vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen oralem Aprepitant und Digoxin ergab.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant, verabreicht als Behandlungsschema mit 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an Tag 2 und 3, keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.
Kortikosteroide:
Dexamethason: Fosaprepitant als Einzeldosis von 150 mg intravenös verabreicht an Tag 1 erhöhte die AUC0-24h von Dexamethason, einem CYP3A4 Substrat etwa 2fach an Tag 1 und 2, wenn Dexamethason als Einzeldosis von 8 mg p.o. an Tag 1, 2 und 3 gegeben wurde. Die orale Dexamethasondosis an Tag 1 und 2 sollte um ca. 50% reduziert werden, wenn diese mit Fosaprepitant 150 mg i.v. an Tag 1 verabreicht wird, damit ähnliche Expositionen wie ohne Fosaprepitant 150 mg erreicht werden. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist diese Reduktion bereits berücksichtigt. (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
Methylprednisolon: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3).
Zytostatika: In klinischen Studien wurde das orale Aprepitant Therapieschema mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Irinotecan und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird bei Patienten, die diese Substanzen oder andere Zytostatika, welche primär über CYP3A4 metabolisiert werden, erhalten, zu Vorsicht und sorgfältiger zusätzlicher Kontrolle geraten. Nach Markteinführung wurde bei Koadministration von Aprepitant und Ifosfamid über Ereignisse betreffend Neurotoxizität, eine mögliche unerwünschte Wirkung von Ifosfamid, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die die CYP3A4 Substrate Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosfamid erhielten, ist besondere Vorsicht und sorgfältige Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.
Doxetacel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.
Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.
Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von Warfarin R(+) oder S(-) festgestellt wurde, nahm die Trough-Konzentration von Warfarin S(-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit abnormalen Entzugsblutungen assoziiert.
In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethisteron) während 21 Tagen täglich eingenommen, zusätzlich wurde das orale Aprepitant Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an Tag 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl orales Aprepitant an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethisteron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethisteron an Tag 9 bis 21.
Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Fosaprepiptant kann reduziert sein. Während und 2 Monate nach Behandlung mit Fosaprepitant sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.
Tolbutamid: Werden vor oralem Aprepitant in der Standarddosierung (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) sowie an Tag 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9 Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der oralen Aprepitant Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.
Midazolam: Fosaprepitant 150 mg erhöhte als intravenöse Einzeldosis an Tag 1 die AUC0-∞ von Midazolam ca. 1,8fach an Tag 1 und hatte keinen Effekt (1,0fach) an Tag 4, wenn Midazolam als orale Einzeldosis von 2 mg an Tag 1 und 4 verabreicht wurde. Fosaprepitant 150 mg i.v. ist als Einzeldosis an Tag 1 ein schwacher CYP3A4 Hemmer ohne Hinweise auf eine relevante Hemmung oder Induktion von CYP3A4 an Tag 4.
Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4 Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; daher kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.
Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit starken CYP3A4 Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.
Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4 Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die mittlere terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.
Weitere Interaktionen
Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung von 100 mg Fosaprepitant (als Infusion) zusammen mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer 1,5fachen Erhöhung der AUC von Aprepitant und zu einer 1,4fachen Erhöhung der AUC von Diltiazem. Die pharmakokinetischen Effekte führten zu einer Reduktion des diastolischen Blutdruckes (Reduktion um 16,8 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 10,5 mmHg ohne Fosaprepitant) und des systolischen Blutdruckes (Reduktion um 24,4 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 18,8 mmHg ohne Fosaprepitant). Diese pharmakokinetischen Effekte führten jedoch nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalles, die über die Veränderungen hinausgehen, welche durch Diltiazem alleine induziert werden.
Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1x pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.