Interaktionen

Antazida
Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
Atazanavir
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Tipranavir/Ritonavir
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress 400 mg zweimal täglich mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe «Interaktionen»).
Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Immun-Reaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) einen schweren Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.
Im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler, und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wenn immer möglich, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra-enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
400 mg Filmtabletten
Natrium: Isentress 400 mg Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
600 mg und 400 mg Filmtabletten
Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Isentress Filmtabletten nicht anwenden.
600 mg Filmtabletten
Natrium: Isentress 600 mg Filmtabletten enthalten 14,5 mg Natrium (d.h. 29,0 mg pro Dosis, 2 x 600 mg Tabletten), entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Kalium: Isentress 600 mg Filmtabletten enthalten 2,7 mmol Kalium pro Dosis (d.h. 2 x 600 mg). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder kontrollierter Kalium-Diät sollten dies berücksichtigen.
Interaktionen
Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Raltegravir bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC50 von 18,8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.
In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir
Raltegravir ist kein Substrat des Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystems. Raltegravir ist ein Substrat von P-Gp.
Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.
Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen, wie z.B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.
Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin, auf Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich verwendet werden.
Inhibitoren von UGT1A1
Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, sodass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.
Die Koadministration von Atazanavir mit Isentress 1200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg einmal täglich und Atazanavir ist deshalb nicht empfohlen.
Antazida
Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Eisensalze
Die gleichzeitige Einnahme von Raltegravir mit Eisensalzen könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung der Metallkationen vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen.
Substanzen, die den gastrischen pH erhöhen
Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol), kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.
Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.
Zusätzliche Hinweise
In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Talspiegel von Raltegravir.
Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich, verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin, klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die Cmin=0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC=0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.
Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.
Alle Interaktions-Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 1 enthält eine nähere Beschreibung der Interaktionen.
Tabelle 1:
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen