Zusammensetzung

Wirkstoffe
Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum / Naloxonum ut Naloxoni hydrochloridum dihydricum.
Hilfsstoffe
Eine Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablette enthält:
Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Limonis et Citri aurantiifoliae gustum (continet Linaloolum, Citralum, Butylhydroxyanisolum (E320)), Acesulfamum kalicum (E950), Magnesii stearas (E470b).
Eine Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablette enthält 41,87 mg Lactose und 0,06 mg Natrium.
Eine Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablette enthält:
Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Limonis et Citri aurantiifoliae gustum (continet Linaloolum, Citralum, Butylhydroxyanisolum (E320)), Acesulfamum kalicum (E950), Magnesii stearas (E470b).
Eine Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablette enthält 167,5 mg Lactose und 0,24 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychologischer Massnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Die Substitutionstherapie ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opiatabhängigkeit/Sucht erfolgen.
Vorsichtsmassnahmen vor Einleitung der Therapie
Zu Beginn der Behandlung mit Suboxone, sollte sich der Arzt bewusst sein, dass Suboxone als partieller Agonist an die µ Rezeptoren bindet, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Daher sollte die Art der Opioidabhängigkeit (d.h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen.
Bei heroinabhängigen und von kurzwirksamen Opioiden (wie z.B. Codein, Oxycodon oder kurzwirksamem Morphin) abhängigen Patienten
sollte die erste Dosis Suboxone bei den ersten, objektiven Entzugserscheinungen verabreicht werden, jedoch frühestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids. Eine Punktzahl von >12 auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) kann als Richtwert verwendet werden.
Bei Patienten unter Methadon muss die Methadondosis vor Beginn der Therapie mit Suboxone auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Die erste Suboxone-Dosis sollte erst beim Auftreten erster Entzugserscheinungen verabreicht werden (z.B. bei COWS >12), und frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient Methadon zuletzt angewendet hat. Die lange Halbwertszeit von Methadon ist hier zu berücksichtigen. Buprenorphin kann bei Methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.
Vor der Einleitung der Therapie, sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten die Begleitmedikationen erhalten, und bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassung/Titration
Nach der Einleitung der Therapie muss der Patient schnellst möglichst auf eine adäquate Erhaltungsdosis entsprechend der klinischen Wirkung eingestellt werden. Die Dosis von Suboxone ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg bis 8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen.
Therapieeinleitung
Die empfohlene Initialdosis beträgt ein bis zwei Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten. Ein bis zwei weitere Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten können abhängig vom individuellen Bedarf des Patienten am ersten Tag verabreicht werden.
Erhaltungstherapie
Nach der Stabilisierung können vertrauenswürdige Patienten einen für mehrere Behandlungstage ausreichenden Vorrat an Suboxone erhalten. Es wird empfohlen, die Menge an Suboxone auf 7 Tage oder entsprechend der lokalen Bestimmungen zu beschränken.
Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmässigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.
Wechsel zwischen unterschiedlichen Suboxone-Dosierungen
In einer Bioäquivalenzstudie waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Buprenorphin höher nach der Einnahme von 12 mg/3 mg Sublingualtabletten im Vergleich zur Kombination von einer 8 mg/2 mg Suboxone-Sublingualtablette plus zwei 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten. Wenn Patienten zwischen verschiedenen geringeren und höheren Dosisstärken von Suboxone Sublingualtabletten wechseln, um die gleiche Gesamtdosis zu erhalten, kann die systemische Exposition von Buprenorphin unterschiedlich sein und der Patient sollte auf Zeichen von Überdosierung oder Unterdosierung überwacht werden.
Seltenere als einmal tägliche Gabe
Patienten, die eine Dosierung unter Aufsicht benötigen, kann eine seltenere als einmal tägliche Gabe die Therapie erleichtern, was auch bei gleichzeitiger Abhängigkeit mit ZNSaktivierenden Substanzen, inklusive Alkohol, unproblematisch ist.
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation, normalerweise innerhalb von zwei Wochen, kann die Suboxone-Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Suboxone erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit einer Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Suboxone nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis >8 mg/Tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen.
Der Patient sollte mindestens für 1,5 Stunden nach der ersten Multi-Dosis Verabreichung überwacht werden. Patienten, die sporadisch ZNSaktive Arzneimittel oder Substanzen einnehmen, sollten eng überwacht werden.
Klinische Überwachung
Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden, die in eine selbstständige Verabreichung führen kann, wenn die klinische Stabilität des Patienten dies zulässt. Während der Therapieeinleitung, wird eine engere Überwachung empfohlen, um die sublinguale Dosierung sicher zu stellen und um die Reaktion des Patienten auf die Behandlung zu beobachten, welche als effektive Dosistitration in Bezug auf einen klinischen Effekt dienen soll.
Wenn sich der Patient während der Behandlung stabilisiert, sind längere Intervalle zwischen der Beurteilung des Patienten aufgrund der Wirksamkeit des Behandlungsplans, des Gesamtfortschritts des Patienten und solange der Patient die Behandlung einhält, angemessen.
Es wird auch empfohlen, dass die Anzahl der Verschreibungen eine selbstständige Einnahme anhand der Häufigkeit von Patientenbesuchen und der Fähigkeit des Patienten, die erhaltenen Arzneimittel selber zu Hause zu verwalten, festgelegt wird.
Therapiedauer
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosisstärken von 2 mg und 8 mg ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Bei Patienten, die eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Buprenorphin 0,4 mg Sublingualtabletten angewendet werden. Nach Beendigung der Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Post-Marketing-Studie untersucht. Da beide Wirkstoffe umfassend in der Leber metabolisiert werden, zeigte sich, dass die Plasmaspiegel bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden höher sind. Daher muss Suboxone im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung muss in Betracht gezogen werden und die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome eines allfälligen Opioidentzugs, Toxizität oder Überdosierung, ausgelöst durch erhöhte Buprenorphin/Naloxon Konzentrationen, beobachtet werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei niereninsuffizienten Patienten ist in der Regel keine Änderung der Suboxone-Dosis erforderlich. Bei der Anwendung bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Clcr <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist in der Regel bei Patienten über 65 Jahre nicht notwendig; dennoch sollte Buprenorphin mit steigendem Alter sorgfältig verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche
Suboxone wird für die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Suboxone Sublingualtabletten werden bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Die Auflösung dauert üblicherweise 5 bis 10 Minuten.
Patienten dürfen die Sublingualtablette nicht kauen oder schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Sublingualtablette vollständig aufgelöst hat.
Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt.
Die Dosis wird mit Suboxone 2 mg/0,5 mg und 8 mg/2 mg Sublingualtabletten zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.
Für spezielle Dosierungsanweisungen während, Dosisanpassungen siehe Einleitungstherapie, Dosisanpassung/Titration und Erhaltungstherapie.

Kontraindikationen

Suboxone darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden:
·Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin, Naloxon oder gegenüber einem der Hilfsstoffe,
·schwere respiratorische Insuffizienz,
·schwere Leberinsuffizienz,
·akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,
·Kinder/Jugendliche unter 16 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollten während der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Suboxone genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde.
Nicht bestimmungsgemässer Gebrauch und Missbrauch
Ein nicht bestimmungsgemässer Gebrauch bezieht sich auf die Einführung von Buprenorphin in den illegalen Markt entweder durch Patienten oder durch Personen, die durch Diebstahl an Patienten oder aus Apotheken an das Arzneimittel gelangen. Diese illegale Verwendung kann zu neuen Abhängigen führen, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, mit den Risiken einer Überdosierung, der Ausbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, einer Atemdepression und einer Leberschädigung.
Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.
Kliniker sollen, besonders zu Beginn der Behandlung ein Risiko für Abusus und Missbrauch (z.B. i.v. Verabreichung) in Betracht ziehen.
Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmassnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.
Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Suboxone sollen nicht bestimmungsgemässer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermindert werden. Da der Naloxon-Bestandteil in der Kombinationstablette das Auftreten von Entzugssymptomen bei Abhängigen von Heroin, Methadon oder sonstigen reinen Agonisten beschleunigt, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös appliziert wird, voraussichtlich geringer.
Atemdepression
Es wurden Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»), bei Verabreichung von hohen Dosen an Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde.
In Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln wurden Todesfälle beschrieben (siehe «Interaktionen»).
Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Kinder sind vor einer Exposition zu schützen.
Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen.
Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.
Suboxone sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder eingeschränkter Atemfunktion (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potentiell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.
Patienten mit physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollten beobachtet werden und eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden.
Schlafbezogene Atmungsstörung
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.
ZNS-dämpfende Wirkung
Suboxone kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe «Interaktionen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Patienten, die Buprenorphin zusammen mit anderen opioiden Analgetika, im Generellen Anästhetika, Antihistaminen, Benzodiazepinen, Phenothiazinen oder anderen Tranquilizern, Sedativa/Hypnotika oder anderen ZNSdämpfenden Mitteln (inklusive Alkohol) verabreicht bekommen, können eine erhöhte Depression des ZNS aufweisen. Wenn eine solche Kombinationstherapie in Betracht gezogen wird, ist es äusserst wichtig, dass die Dosis einer oder beider Substanzen auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert wird.
Abhängigkeit
Buprenorphin wirkt am μ Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp, aber weniger als bei einem Vollagonisten (z.B. Morphin). Das Entzugssyndrom verläuft milder als bei einem Vollagonisten und kann verzögert auftreten.
Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.
Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung zeigten, dass Buprenorphin zu einer Abhängigkeit führen kann, jedoch zu einem niedrigeren Grad der Abhängigkeit als bei einem vollen Agonisten, z.B. Morphin.
Hepatitis und hepatische Ereignisse
In klinischen Studien und in Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioid-Abhängigen Fälle einer akuten Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnte das Vorliegen vorbestehender mitochondrialer Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortlaufender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen.
Patienten, die positiv auf virale Hepatitis getestet worden sind, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe «Interaktionen») und/oder eine bestehende Leberfunktionsstörung haben, besitzen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zu Grunde liegenden Faktoren müssen vor der Verschreibung von Suboxone und während der Behandlung berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig von den Ergebnissen kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
Beschleunigter Entzug
Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin sollte sich der Arzt bzw. die Ärztin über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten Opioid-Entzugssymptome hervorrufen. Wenn es einem Suchtpatienten weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem sonstigen kurzwirksamen Opioid oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht wird.
Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs, sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen von Entzug vorliegen. Eine Punktzahl von >12 auf der COWS kann als Richtwert hilfreich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.
Das Risiko schwerer Nebenwirkungen wie einer Überdosierung oder eines Therapieabbruchs ist grösser, wenn der Patient eine zu niedrige Dosis von Suboxone erhält und Entzugssymptome weiterhin mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen sedativen Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, selbst behandelt.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die Metabolisierung von Buprenorphin über die Leber beeinträchtigt sein, wodurch erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin auftreten können. Daher ist Suboxone mit Vorsicht anzuwenden und eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung
Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30% der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden
·Buprenorphin kann bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
·Buprenorphin kann zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
·Vorsicht ist geboten, wenn Buprenorphin bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet wird.
·Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
·Buprenorphin sollte bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
·Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin den Druck im Gallengang erhöht und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollte.
·Bei der Verabreichung von Buprenorphin an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.
·Buprenorphin soll mit Vorsicht bei toxischer Psychose angewendet werden.
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe «Interaktionen»).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Suboxone enthält Lactose. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält einen Aromastoff mit Linalool und Citral. Linalool und Citral können allergische Reaktionen hervorrufen. Zusätzlich zu allergischen Reaktionen bei sensibilisierten Patienten können nichtsensibilisierte Patienten sensibilisiert werden.
Suboxone enthält Butylhydroxyanisol. Kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Enzyminduktoren
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer sub-optimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Suboxone zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphinoder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
Enzyminhibitoren
CYP3A4-Inhibitoren
Patienten, die Suboxone erhalten, sind bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren engmaschig zu überwachen. In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50% bzw. 70%) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Beispiele gängiger CYP3A4 Inhibitoren sind HIV-Protease-Inhibitoren Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir, Makrolidantibiotika oder Antimykotika vom Azol-Typ wie Ketoconazol, oder Itraconazol.
Andere Interaktionen
Alkohol
Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Buprenorphin. Suboxone sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Suboxone
Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Suboxone zusammen mit:
Benzodiazepinen
Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen und zum Tode führen; deshalb müssen Patienten, denen diese Kombination verschrieben wird, eng überwacht werden und diese Kombination sollte in Fällen vermieden werden, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht. Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind ausserdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln
Die Kombination von zentral dämpfenden Arzneimitteln mit Buprenorphin verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich sein.
Beispiele zentral dämpfender Arzneimittel sind: andere Opioide (z.B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, sedative H1-Rezeptorantagonisten, Barbiturate, andere Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen.
Opioid-Analgetika
Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide (wie Methadon oder Analgetika der Stufe III) können reduziert sein bei Patienten, die mit Buprenorphin bei Opioidabhängigkeit behandelt werden.
Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Umgekehrt ist die Möglichkeit der Überdosierung in Betracht zu ziehen mit höheren als den üblichen Dosen eines Vollagonisten, wie z.B. Methadon oder Analgetika der Stufe II, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
Patienten, die eine analgetische Behandlung und eine Behandlung der Opioidabhängigkeit benötigen, werden am besten von multidisziplinären Teams betreut, mit Experten der Schmerzbehandlung als auch der Opioidabhängigkeitsbehandlung (siehe auch «Beschleunigter Entzug»).
Naltrexon und andere Opioidantagonisten
Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Von einer gleichzeitigen Verabreichung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, unbedingt abzusehen.
Serotonerge Arzneimittel
Serotonerge Arzneimittel wie MAO Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung mit Kokain beschrieben, der Substanz, die von Mehrfach-Drogenkonsumenten am häufigsten zusammen mit Opiaten angewendet wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien in Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Suboxone darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Drittes Trimenon
Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen (z.B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte am Ende der Schwangerschaft mehrtägige Überwachung des ungeborenen Kindes in Betracht gezogen werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und seine Metaboliten gehen beim Menschen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Ist eine Anwendung absolut notwendig, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Suboxone kann die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen, beeinflussen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird.
Suboxone kann zu Schläfrigkeit, Benommenheit oder zur Beeinträchtigung des Denkens führen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten sollen solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Suboxone bei ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten therapiebedingten unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit einem Drogenentzug verbunden sind (d.h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhöe und erhöhten Werten bei Leberfunktionstests wurden als schwerwiegend eingestuft.
Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit können bei initialer Suboxone Verabreichung Entzugserscheinungen zeigen, die ähnlich denen unter Naloxon sind.
Liste der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 1 sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst, in denen 342 von 472 Patienten (72,5%) unerwünschte Wirkungen berichteten.
Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Burpenorphin/Naloxon berichtet wurden

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nachfolgend sind die nach Markteinführung am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Liste beinhaltet Ereignisse, die in mindestens 1% der Berichte von Fachpersonen erwähnt worden sind und deren Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich eingestuft worden sind. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.
Tabelle 2: Spontanmeldungen von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusammenfassung von weiteren nach Markteinführung berichteten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden und von denen einige möglicherweise nur bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin alleine beobachtet wurden:
·In Fällen eines Missbrauchs und einer missbräuchlichen Anwendung wurden lokale Reaktionen, in manchen Fällen septische Reaktionen (Abszess, Cellulitis) und eine möglicherweise schwere akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere schwerwiegende Infektionen beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Atemdepression ist aufgetreten. Es wurden Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen») oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z.B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
·Fälle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angiödem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
·Es sind Fälle von Lebertransaminasenerhöhung, Hepatitis, akuter Hepatitis, zytolytischer Hepatitis, Ikterus, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und hepatischer Nekrose aufgetreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Ein neonatales Entzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Synkope und Schwindelgefühl wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Zeichen und Symptome einer übermässigen Buprenorphin-Wirkung sind Beschwerden wie «sich komisch fühlen», schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen. Das Hauptsymptom, bei dem eine Intervention erforderlich ist, ist eine Atemdepression, die zu einem Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Erste Zeichen einer akuten Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine supportive Massnahmen einzuleiten, u.a. eine engmaschige Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Wiederbelebung ausgerüstet ist.
Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.
Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d.h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mässigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit dem Effekt bei Opioid-Vollagonisten.
Wird Naloxon verwendet, ist bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Suboxone zu berücksichtigen. Naloxon wird schneller als Buprenorphin ausgeschieden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein. Die Naloxon-Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäss anzupassen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07BC51
Wirkungsmechanismus
Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ (mü)- und κ (kappa)-Rezeptoren des Gehirns bindet.
Naloxon wirkt antagonistisch an den d (delta)-, k (kappa)- und mit hoher Affinität an den μ (mü)- Opioidrezeptoren.
Die Wirksamkeit von Buprenorphin in der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die μ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduzieren kann.
Buprenorphin besitzt aufgrund seiner partiellen Agonist/Antagonist-Wirkung eine relativ breite Sicherheitsspanne, was die dämpfenden Effekte besonders auf Herz- und Atemfunktionen limitiert.
Bei sublingualer Gabe von Buprenorphin/Naloxon in üblichen Dosierungen an Patienten unter Opioidentzug weist Naloxon aufgrund seiner schlechten Absorption und seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Verabreichung an Opioidabhängige führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone zu sofortigen ausgeprägten Opioidantagonistischen Wirkungen und zu Opioid-Entzugssymptomen, was ein Missbrauch und eine nicht bestimmungsgemässe Anwendung verhindert.
Pharmakodynamik
Klinischpharmakologische Studien, in welchen opioidagonistische Wirkungen von sublingual verabreichtem Buprenorphin im Vergleich zu denjenigen von Vollagonisten wie Methadon und Hydromorphon untersucht wurden, zeigen, dass sublingual verabreichtes Buprenorphin typische opioidagonistische Effekte bewirkt, welche durch einen Ceiling-Effekt limitiert sind.
Buprenorphin erzeugt bei opioidabhängigen Personen eine dosisabhängige Opioid-Reaktion für alle getesteten Parameter, einschliesslich positive Stimmung, «gute Wirkung» und Atemdepression; jedoch gab es bei höheren Dosen eine Sättigung, ab welcher Buprenorphin keine zusätzliche Wirkung zeigte. Im Gegensatz zu den Vollagonisten, welche bei den höchsten Dosen immer die grösste Wirkung zeigten.
Die Effekte auf Herz-Kreislauf und Atemwege sowie die subjektiven Wirkungen von Buprenorphin wurden auch bei opioidabhängigen Personen untersucht, welchen 12 mg sublingual oder bis zu 16 mg i.v. verabreicht wurde. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für den mittleren Blutdruck, die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, die O2-Sättigung oder die Hauttemperatur über die Zeit. Der systolische Blutdruck war signifikant höher und der Pupillendurchmesser signifikant kleiner als bei der Placebo-Gruppe.
Klinische Wirksamkeit
Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Suboxone stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Suboxone-, Buprenorphin- und Placebo-Tabletten und im Anschluss eine 48wöchige Studie zur Sicherheit von Suboxone beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 Heroinabängige randomisiert entweder Suboxone (16 mg Buprenorphin und 4 mg Naloxon), 16 mg Buprenorphin oder Placebo-Tabletten täglich zugewiesen. Bei Patienten, die einer der Verumtherapien zugewiesen wurden, wurde die Therapie mit einer 8 mg Tablette Buprenorphin an Tag 1 eingeleitet, gefolgt von 16 mg (zwei 8 mg Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die Suboxone zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten suchten täglich die Klinik auf (Montag bis Freitag), um ihre Dosis zu erhalten und um Wirksamkeitsbeurteilungen durchzuführen. Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen zur Verfügung gestellt. Der primäre Studienvergleich war die Beurteilung der Wirksamkeit von Buprenorphin und Suboxone einzeln im Vergleich zu Placebo.
Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich gewonnenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opiode negativ waren, war statistisch signifikant höher sowohl für Suboxone versus Placebo (p <0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p <0,0001).
An einer doppelblinden, parallelen Gruppe von nicht opioidabhängigen freiwilligen Probanden wurden pharmakodynamische Wirkungen von Buprenorphin (n=4) im Vergleich zu Methadon (n=5) untersucht. Dabei wurden folgende, ansteigende Einzeldosen verglichen: Buprenorphin Lösung sublingual verabreicht (1, 2, 4, 8, 16, oder 32 mg) und Methadon oral verabreicht (15, 30, 45 oder 60 mg). Diese Studie erbrachte einen Nachweis für den Sättigungseffekt («Ceiling-Effekt») von Buprenorphin beim Menschen. Für alle gemessenen Parameter gab es eine Ceiling-Dosis, oberhalb derer keine weitere Wirkungssteigerung beobachtet wurde. Bezüglich der Wirkung auf die Atmung verursachte Buprenorphin in Dosen von 4 mg und höher eine maximale Verminderung der Atemfrequenz um ungefähr vier Atemzüge pro Minute. Diese Verminderung der Atemfrequenz erforderte kein medizinisches Eingreifen. Die Sauerstoffsättigung wurde von 98% unter Placebo-Bedingungen auf ein Minimum von 95 bis 96% nach Buprenorphindosen von 8, 16 und 32 mg vermindert. Der Maximaleffekt auf die meisten Euphoriesensitiven Parameter (zum Beispiel Verlangen nach dem Arzneimittel («Drug Liking»), angenehm empfundene Wirkungen («Good Effects»), Bewertung mittels verbaler Ratingskala («Agonist Adjective Rating» bzw. Bewertung von Adjektivbegriffen für die agonistische Wirkung)) wurde mit Dosen zwischen 8 und 16 mg erreicht.
In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich einer Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem reinen Agonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patienten randomisiert der Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierung von 8 mg/Tag (eine Dosis, die ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Suboxone entspricht) oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verumkontrollpräparats (eine dieser Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zu Placebo zu dienen) während einer 3 bis 10tägigen Induktionsphase, einer anschliessenden 16wöchigen Erhaltungsphase und einer 7wöchigen Detoxifikationsphase zugewiesen. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis titriert; die Dosistitration des Verumkontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den in Behandlung verbliebenen Patienten und dem prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war Buprenorphin wirksamer als die niedrige Dosis des Kontrollpräparats im Hinblick auf die Fortführung der Therapie durch Heroinabhängige sowie die Reduktion der Anwendung von Opioiden durch Heroinabhängige während der Therapie. Die Wirksamkeit von Buprenorphin 8 mg täglich entsprach derjenigen der moderaten Dosierung des Verumkontrollpräparats, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.

Pharmakokinetik

Absorption
Buprenorphin
Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.
Die Plasmaspitzenkonzentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht. Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit der sublingual applizierten Dosis von Suboxone an. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Buprenorphin stieg mit Erhöhung der Dosis (im Bereich von 4 mg bis 16 mg) an. Der Anstieg war allerdings nicht dosisproportional, sondern fiel geringer aus.

Die Werte in der Tabelle entsprechen den Mittelwerten und, in Klammern, den Variations-Koeffizienten in %.
Naloxon
Nach intravenöser Verabreichung wird Naloxon rasch verteilt (Distributions-Halbwertszeit ~4 Minuten). Nach oraler Gabe ist Naloxon kaum im Plasma nachweisbar; nach sublingualer Gabe von Suboxone sind die Plasmaspiegel von Naloxon niedrig und nehmen rasch ab.
Distribution
Buprenorphin
Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase (die Distributions-Halbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden).
Naloxon
Siehe unter «Absorption».
Metabolismus
Buprenorphin
Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Klinische Daten bestätigen, dass CYP3A4 für die N-Dealkylierung von Buprenorphin verantwortlich ist. N-Dealkylbuprenorphin ist ein μ (mü)-Opioid-Agonist mit einer schwachen intrinsischen Aktivität.
Naloxon
Naloxon wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Glukuronidierung, und über den Urin ausgeschieden.
Elimination
Buprenorphin
Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft mit einer mittleren Plasma-Halbwertszeit von 32 Stunden bi- oder triexponentiell. Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten (zu 70%) über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.
Naloxon
Naloxon hat eine mittlere Plasma-Halbwertszeit von 1,2 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Cmax- und AUC-Werte von Buprenorphin steigen mit steigender Dosis (4 mg-16 mg) linear an, obwohl der Anstieg nicht direkt proportional zur Dosis verläuft.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Eliminierung über die Leber spielt eine relativ grosse Rolle (~70%) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Die Wirkung von Buprenorphin kann bei Patienten mit einer verminderten hepatischen Clearance verlängert sein. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung können niedrigere Anfangsdosen von Suboxone sowie eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein.
Suboxone darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
In Tabelle 3 sind die Resultate einer klinischen Studie, in welcher der Buprenorphin- und Naloxongehalt bei gesunden Probanden und bei Personen mit unterschiedlich schweren Leberfunktionsstörungen nach Verabreichung von Suboxone 2 mg/0.5 mg bestimmt wurde, zusammengefasst.
Tabelle 3: Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin und Naloxon nach Suboxone Verabreichung (Änderung bezogen auf gesunde Probanden)

Insgesamt stieg die Buprenorphin Plasma-Exposition um ca. das 3-Fache in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung an, während die Naloxon Plasma-Exposition um das 14fache anstieg. Suboxone Sublingualtabletten sollten mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Eliminierung spielt eine relativ geringe Rolle (~30%) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Ausgehend von der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Ältere Patienten
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität
Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und als nicht klastogen in vitro in einem zytogenetischen Assay mit Humanlymphozyten oder in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte.
Karzinogenität
Eine Kanzerogenitätsstudie bei Ratten wurde mit Suboxone in Dosierungen von 7, 30 und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Ausgehend von einer sublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m2-Basis) betrug die geschätzte Exposition das 3 bis 75fache. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller (Leydig) Hodenadenome wurde in allen Behandlungsgruppen festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien mit einer oralen Verabreichung von Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis von 1:1 deuteten darauf hin, dass bei Ratten in allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Die geringste Dosis, die untersucht wurde, stellte die Exposition eines Vielfachen von 1 für Buprenorphin und von 5 für Naloxon der auf einer mg/m2 Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den Menschen dar. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine Teratogenität beobachtet worden. Eine peripostnatale Studie ist mit Suboxone nicht durchgeführt worden. Dennoch, die orale Verabreichung von hohen Buprenorphindosen an das Muttertier während der Gestation und der Laktation führte zu Schwierigkeiten beim Gebären (möglicherweise als ein Ergebnis des sedativen Effekts von Buprenorphin), hoher neonataler Mortalität und einer leichten Entwicklungsverzögerung einiger neurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten. Die Verabreichung von Suboxone im Futter bei einer Dosierung von 500 ppm und mehr führte bei Ratten zu einer Reduktion der Fertilität, was sich in reduzierten Konzeptionsraten bei Weibchen äusserte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (geschätzte Exposition etwa das 2,4fache für Buprenorphin bei einer Humandosis von 24 mg Suboxone basierend auf der AUC, die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter dem Detektionslimit bei Ratten) beeinträchtigte die Fertilität der Weibchen nicht.
Plazentagängigkeit
Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphingewebespiegel des Feten entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointestinaltrakt des Feten nachweisbar.
Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Konjugaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58405 (Swissmedic).

Packungen

Suboxone Sublingualtabletten 2 mg/0,5 mg: Packungen mit 7 oder 28 Tabletten (A+)
Suboxone Sublingualtabletten 8 mg/2 mg: Packungen mit 7 oder 28 Tabletten (A+)

Zulassungsinhaberin

Indivior Schweiz AG, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2021
IND_FI_DE_20210622