ZusammensetzungWirkstoff: Torasemidum.
Hilfsstoffe: Excip. pro compresso.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Tablette Torasemid-Mepha 200 mg (mit Kreuzbruchkerbe) enthält: 200 mg Torasemidum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDie Anwendung von Torasemid-Mepha 200 mg Tabletten ist ausschliesslich bei Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion angezeigt.
Zur Aufrechterhaltung einer Restdiurese bei schwerer Niereninsuffizienz – auch unter Dialyse, falls eine nennenswerte Rest-Diurese vorliegt (mehr als 200 ml/24 Stunden), wenn Oedeme und Bluthochdruck bestehen.
Nephrotisches Syndrom mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. bei Lupus erythematodes, chronischer Glomerulonephritis oder diabetischer Glomerulosklerose (Kimmelstiel-Wilson-Syndrom). Beim nephrotischen Syndrom steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren
Die Dosierung soll individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung erfolgen. Lässt sich mit steigenden konventionellen Dosen (10–40 mg Torasemid pro Tag) eine verstärkte Harnausscheidung nicht erzielen, kann auf Torasemid-Mepha 200 mg übergegangen werden. Dabei kann mit ¼ Tablette Torasemid-Mepha 200 mg (entsprechend 50 mg Torasemid) täglich morgens begonnen werden.
Bei ungenügendem Ansprechen ist eine Dosissteigerung auf ½ bis 1 Tablette Torasemid-Mepha 200 mg (entsprechend 100 bis 200 mg Torasemid) täglich möglich. Die Maximaldosis pro Tag beträgt einmal 2 Tabletten Torasemid-Mepha 200 mg morgens als Einmaldosis (entspricht 400 mg Torasemid).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Leberfunktionsstörungen
Da die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid bzw. dessen Metaboliten bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht-mässig eingeschränkter Leberfunktion nur geringfügig verlängert ist, muss in solchen Fällen die Dosis nicht angepasst werden, ebenso wenig bei älteren Patienten.
Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Torasemid kontraindiziert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da die Plasmakonzentrationen von Torasemid erhöht sein können.
Nierenfunktionsstörungen
Nur Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (Creatinin Clearance <30 ml/min) sollten mit täglichen Dosen von >100 mg Torasemid behandelt werden. Aus praktischen Gründen sollte die Behandlung bei diesen Patienten mit Torasemid 200 mg Tabletten vorgenommen werden.
Kinder
Bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Erfahrungen mit Torasemid vor (siehe «Kontraindikationen»).
Art und Dauer der Anwendung
Die Tabletten sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit morgens eingenommen werden; die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Teilung der Tablette wird durch die Bruchrille erleichtert.
KontraindikationenTorasemid darf nicht angewendet werden bei:
Überempfindlichkeit gegenüber Torasemid bzw. strukturverwandte Stoffe (Sulfonylharnstoffe) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
Kindern unter 12 Jahren (fehlende klinische Erfahrung);
Hypotonie;
Nierenversagen mit Anurie;
schweren Leberfunktionsstörungen mit Bewusstseinseintrübung (Coma oder Praecoma hepaticum);
Schwangerschaft, Stillzeit;
Hypovolämie;
Hyponatriämie, Hypokaliämie;
erheblichen Miktionsstörungen (z.B. aufgrund von Prostatahypertrophie);
normaler oder nur mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml pro Minute und/oder Serum-Kreatinin-Konzentration weniger als 3,5 mg/dl), da die Gefahr eines übermässigen Wasser- und Elektrolytverlustes besteht.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDa bisher keine hinreichenden Therapieerfahrungen bestehen, sollte Torasemid nicht angewendet werden bei:
Gicht;
höhergradigen Erregungsbildungs- und Leitungsstörungen des Herzens (z.B. SA-Block, AV-Block II. oder III. Grades);
krankhaften Veränderungen des Säure-/Basen-Haushaltes;
gleichzeitiger Lithium-, Aminoglykosid- oder Cephalosporintherapie;
Nierenfunktionsstörungen bedingt durch nierenschädigende Substanzen;
krankhaften Veränderungen des Blutbildes (z.B. Thrombozytopenie oder Anämie bei Patienten ohne Niereninsuffizienz).
Es soll darauf geachtet werden, dass die Nahrung genügend Kalium enthält.
Laborkontrollen
Bei längerer Therapie mit Torasemid-Mepha 200 mg ist eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushaltes, insbesondere des Serum-Kaliums, durchzuführen.
Ebenfalls sind während der Therapie in regelmässigen Abständen die Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Kreatinin und Harnsäure, Glukose, und Lipide im Blut, sowie das Blutbild (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit Neigung zur Hyperurikämie und bei Gicht ist eine sorgfältige Überwachung geboten.
Da ein Anstieg der Blutglukose in Einzelfällen nicht auszuschliessen ist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Kohlenhydratstoffwechsels bei Patienten mit latentem bzw. manifestem Diabetes mellitus empfohlen.
Insbesondere zu Beginn der Therapie und bei älteren Patienten ist auf Anzeichen von Elektrolyt- und Volumenmangel und Hämokonzentration zu achten.
Der Kaliumspiegel kann bei gleichzeitig kaliumarmer Ernährung, Erbrechen, Durchfall, nach übermässigem Gebrauch von Abführmitteln sowie bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung erniedrigt sein.
Die gleichzeitige Anwendung eines Aldosteron-Antagonisten oder eines Kalium-sparenden Arzneimittels wird empfohlen, um einer Hypokaliämie oder einer metabolischen Alkalose vorzubeugen.
Insbesondere bei Patienten mit erhöhten Blutfettwerten sollten auch regelmässig die Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen kontrolliert werden.
InteraktionenTorasemid verstärkt die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel, insbesondere die von ACE-Hemmern. Wenn ACE-Hemmer zusätzlich oder unmittelbar im Anschluss an eine Therapie mit Torasemid gegeben werden, kann ein übermässiger Blutdruckabfall erfolgen.
Ein durch Torasemid verursachter Kalium- und/oder Magnesiummangel kann zu vermehrten und verstärkten Nebenwirkungen von gleichzeitig gegebenen Digitalispräparaten führen.
Torasemid kann die Wirkung von Antidiabetika vermindern.
Probenecid und nicht-steroidale Antiphlogistika können die diuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid abschwächen.
Bei hochdosierter Salicylattherapie kann dessen toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem durch Torasemid verstärkt werden.
Torasemid kann, insbesondere bei hochdosierter Therapie bzw. bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, die gehör-und nierenschädigenden Wirkungen von Aminoglykosid-Antibiotika, Cephalosporinen und zytostatisch wirksamen Platinderivaten verstärken.
Torasemid kann die Wirkungen von Theophyllin sowie die muskelerschlaffende Wirkung von curareartigen Arzneimitteln verstärken.
Laxantien sowie Mineralo- und Glucokortikoide können einen durch Torasemid bedingten Kaliumverlust verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Torasemid und Lithium kann es zu einem Anstieg der Lithium-Serumkonzentration und somit zu verstärkten Wirkungen und Nebenwirkungen des Lithiums kommen.
Torasemid kann die gefässverengende Wirkung von Katecholaminen vermindern.
Eine gleichzeitige Colestyramin-Behandlung kann die Resorption von Torasemid p.o. und somit dessen Wirkung vermindern.
Schwangerschaft/StillzeitTorasemid-Mepha 200 mg ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor (siehe «Kontraindikationen»).
In Tierversuchen zeigten sich embryotoxische, aber keine teratogenen Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
Während der Behandlung sollte nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, ob Torasemid in die Muttermilch übergeht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenTorasemid kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte WirkungenFolgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:
Blut, lymphatisches System
Selten wurden Thrombopenien, Anämien und Leukopenien festgestellt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich sind Hyperurikämien, Hyperglykämien und Hyperlipidämien festzustellen.
In Abhängigkeit von der Dosierung und der Behandlungsdauer kann es zu Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes kommen (Natrium, Kalium, Chlorid, Hypovolämie).
Hypokaliämie, besonders nach einer kaliumarmen Diät oder nach Erbrechen, Diarrhöe, übermässigem Gebrauch von Laxativa oder bei chronischer Leberinsuffizienz.
Selten wurde eine Verstärkung einer metabolischen Alkalose festgestellt.
Nervensystem
Selten treten Missempfindungen in den Extremitäten (Parästhesien) auf.
Augen
In Einzelfällen treten Sehstörungen auf.
Ohr und Innenohr
Sehr selten können Tinnitus und Hörverlust auftreten.
Herz/Kreislauf (und Elektrolythaushalt)
Selten treten Hypotonie, Verwirrtheitszustände, thromboembolische Komplikationen und, kardiale oder cerebrale Ischämien auf mit möglichen Folgen wie Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, akuter Herzinfarkt oder Synkopen. Diese Symptome treten insbesondere, bei grossen Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten infolge einer stark vermehrten Harnausscheidung auf.
Gastrointestinale Störungen
Häufig treten gastrointestinale Störungen (z.B. Appetitverlust, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung) auf, besonders zu Beginn der Behandlung.
Selten tritt Mundtrockenheit auf.
Sehr selten kann eine Pankreatitis auftreten.
Leber und/oder Galle
Häufig sind Anstiege bestimmter Leberenzymkonzentrationen (Gamma-GT) zu beobachten.
Haut
In seltenen Fällen treten allergische Reaktionen wie Pruritus, Exantheme, schwere Hautreaktionen oder Photosensibilität auf.
Muskelskelettsystem
Zu Behandlungsbeginn können Muskelkrämpfe auftreten.
Nieren und Harnwege
Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z.B. aufgrund von Prostatahypertrophie) kann die vermehrte Harnproduktion gelegentlich zu Harnverhaltung und Überdehnung der Blase führen.
Gelegentlich kommt es zu Harnstoff- und Kreatininanstieg.
Allgemeine Störungen
Zu Behandlungsbeginn können Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Schwächegefühle auftreten.
ÜberdosierungBei Überdosierung kann es zu einer starken Diurese mit der Gefahr von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten, eventuell zu Somnolenz, Verwirrtheitssyndrom, symptomatischer Hypotension, Kreislaufkollaps und gastrointestinalen Symptomen kommen.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Symptome der Intoxikation verschwinden in der Regel durch Dosisreduktion oder Absetzen des Medikamentes und gleichzeitige Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution.
Torasemid ist nicht dialysierbar und somit beschleunigt eine Hämodialyse nicht seine Elimination.
Therapie bei Hypovolämie
Volumensubstitution.
Therapie bei Hypokaliämie
Kaliumsubstitution.
Therapie bei Kreislaufkollaps
Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie.
Sofortmassnahmen bei anaphylaktischem Schock
Bei den ersten Anzeichen (z.B. kutane Reaktionen wie Urtikaria oder Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweissausbruch, Übelkeit, Zyanose):
·venösen Zugang schaffen;
·neben anderen gebräuchlichen Notfallmassnahmen Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff!
·falls nötig sind weitere, gegebenenfalls auch intensivmedizinische Massnahmen (u.a. Gabe von Epinephrin, Volumenersatzmittel, Glukokortikoid) einzuleiten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C03CA04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Torasemid wirkt saluretisch aufgrund einer Hemmung der renalen Natrium- und Chloridrückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife.
Beim Menschen setzt die diuretische Wirkung nach oraler Gabe schnell ein mit einem Wirkungsmaximum nach 2–3 Stunden. Die Wirkung hält bis zu 12 Stunden an. Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich von 5–100 mg eine zum Logarithmus der Dosis proportionale Diuresesteigerung («High-ceiling-Aktivität») beobachtet. Eine Steigerung der Diurese kann auch dann erfolgen, wenn andere harntreibende Medikamente (z.B. distal wirkende Thiazide) nicht mehr genügend wirksam sind, z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Bei Patienten mit schwerer bis terminaler chronischer Niereninsuffizienz bewirkt Torasemid eine Ödemausschwemmung und die Senkung eines erhöhten arteriellen Blutdrucks.
Klinische Wirksamkeit
Mehrere klinische Studien mit den Indikationen Hypertonie, Herzinsuffizienz, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom und Leberzhirrose mit oraler oder intravenöser Verabreichung von Torasemid im Dosierungsbereich von 2,5 mg bis 200 mg pro Tag belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen.
PharmakokinetikAbsorption
Torasemid wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert, der maximale Serumspiegel nach 1–2 Stunden erreicht (20 mg oral, Cmax 2700 μg/l).
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80–90%, ein First-pass-Effekt liegt unter der Annahme einer vollständigen Resorption bei maximal 10–20%.
Nahrung beeinflusst die AUC nicht.
Distribution
Torasemid ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden, die Metabolite M1, M3 und M5 zu 86%, 95% und 97%. Das scheinbare Verteilungsvolumen VZ liegt bei 16 l.
Es wurden keine Studien zur Plazentagängigkeit durchgeführt, ebensowenig wurde der Übergang in die Muttermilch überprüft.
Metabolismus
Torasemid wird beim Menschen zu den drei Metaboliten M1, M3 und M5 verstoffwechselt. Für das Auftreten weiterer Metabolite gibt es keine Hinweise. Metabolit M1 und M5 entstehen durch stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring bis zur Carbonsäure, Metabolit M3 durch Ringhydroxilierung.
Torasemid und seine Metabolite sind durch eine dosislineare Kinetik gekennzeichnet, d.h. maximale Serumkonzentrationen und Flächen unter den Serumspiegelkurven nehmen proportional zur Dosis zu.
Elimination
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit (t½β) von Torasemid und seinen Metaboliten beträgt bei Gesunden 3–4 Stunden. Die totale Clearance (Cltot) von Torasemid liegt bei 40 ml/min, die renale Clearance (Clr) bei ca. 10 ml/min.
Ca. 80% der verabreichten Dosis werden beim gesunden Probanden als Torasemid und Metabolite im Urin wiedergefunden mit folgender mittlerer prozentualer Verteilung: Torasemid ca. 24%, Metabolit M1 ca. 12%, Metabolit M3 ca. 3%, Metabolit M5 ca. 41%. Der Hauptmetabolit M5 ist diuretisch unwirksam, den wirksamen Metaboliten M1 und M3 sind zusammen ca. 10% der pharmakodynamischen Wirkung zuzuschreiben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid unverändert, die Halbwertszeit von M3 bzw. M5 verlängert. Die Wirkdauer wird vom Schweregrad der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Torasemid und seine Metabolite werden nicht nennenswert mittels Hämodialyse oder Hämofiltration eliminiert.
Im Vergleich zu Gesunden sind bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Punktwerte ≥7) bzw. Herzinsuffizienz die Eliminationshalbwertszeiten von Torasemid und Metabolit M5 nur geringfügig verlängert, die im Urin ausgeschiedenen Substanzmengen entsprechen weitgehend denen bei Gesunden. Eine Kumulation von Torasemid und dessen Metaboliten ist daher nicht zu erwarten.
Präklinische DatenKanzerogenität
Bei Mäusen und männlichen Ratten wurden in Untersuchungen zur Karzinogenität keine neoplastischen Veränderungen beobachtet. Bei weiblichen Ratten kam es dosisabhängig ab 6 mg/kg KG/Tag bei oraler Applikation über 139 Wochen zum Auftreten von Nierentumoren (tubulopapillären Adenomen und Karzinomen). Diese Veränderungen sind auf die starke diuretische Wirkung von Torasemid bei weiblichen Ratten zurückzuführen.
Bei humantherapeutischer Anwendung ist mit dem Auftreten von Nierentumoren nicht zu rechnen, da die diuretische Wirkung bei den für den Menschen angegebenen Dosierungen wesentlich geringer ist als bei den pharmakologisch übersteigert wirkenden Dosen, die bei den weiblichen Ratten in der Kanzerogenitätsstudie eingesetzt wurden. Dies trifft auch für die bei schwerer Niereninsuffizienz zu verabreichenden hohen Dosen zu, da hier nur ca. 1–2% der Dosis in das Tubuluslumen gelangen, bei nierengesunden Patienten dagegen 20–25%.
Mutagenität
In-vitro- und In-vivo-Tests erbrachten keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Torasemid.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben. Embryotoxische Effekte traten bei beiden Spezies im niedrigen Dosisbereich (2–5 mg/kg KG/Tag) auf.
Peri-postnatal auftretende toxische Wirkungen oder ein Einfluss auf die Fertilität wurden nicht beobachtet.
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und in der Stillzeit vor. Der Übergang des Wirkstoffs in die Muttermilch ist nicht auszuschliessen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Zulassungsnummer58'769 (Swissmedic).
PackungenTorasemid-Mepha 200 mg Tabletten (mit Kreuzbruchkerbe): OP 20 (B)
Torasemid-Mepha 200 mg Tabletten (mit Kreuzbruchkerbe): OP 100 (B)
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Basel
Stand der InformationSeptember 2007.
Interne Versionsnummer: 2.2
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