Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DF01
Wirkungsmechanismus
Aztreonam zeigt Invitro-Aktivität bei gram-negativen aeroben Erregern einschliesslich P. aeruginosa. Aztreonam bindet an penicillinbindende Proteine empfindlicher Bakterien, was zur Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese mit nachfolgender Filamentbildung und Zelllyse führt.
Pharmakodynamik
Resistenzmechanismen
Zu einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Aztreonam bei CF-Patienten mit P.aeruginosa-Infektion kommt es entweder aufgrund der Selektion von Stämmen mit Mutationen, die auf dem Chromosom lokalisiert sind, oder seltener durch Erwerb von Plasmid/Integron-vermittelten Genen.
Bekannte Mechanismen einer durch Mutation chromosomaler Gene vermittelten Resistenz gegen Aztreonam umfassen: Hyperexpression der Klasse-C-Betalactamase AmpC und Hochregulierung der Effluxpumpe MexAB-OprM. Der bekannte Mechanismus einer durch Generwerb vermittelten Resistenz gegen Aztreonam beinhaltet den Erwerb von Betalactamasen mit erweitertem Spektrum (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBLs), die den viergliedrigen stickstoffhaltigen Aztreonamring hydrolysieren.
ESBLs aus den Betalactamase-Klassen A, B und D können über eine Aktivität gegen Aztreonam verfügen. Klasse-A-Betalactamasen, die Berichten zufolge Aztreonam hydrolysieren, umfassen den VEB-Typ (vorwiegend Südostasien), den PER-Typ (Türkei) sowie die GES- und IBC-Typen (Frankreich, Griechenland und Südafrika). Selten wurde über Organismen mit Metallo-Betalactamasen (MBL), Klasse B, berichtet, die gegen Aztreonam resistent waren: VIM-5 (K. pneumoniae und P. aeruginosa - Türkei), VIM-6 (P. putida - Singapur) und VIM-7 (P. aeruginosa - USA). Es ist jedoch möglich, dass diese Organismen multiple Resistenzmechanismen exprimierten und daher nicht eine MBL für die beobachtete Resistenz gegen Aztreonam verantwortlich war. Es gibt seltene Berichte über Klasse-D-Betalactamasen aus klinischen P.aeruginosa-Isolaten, OXA-11 (Türkei) und OXA-45 (USA), die Aztreonam hydrolysieren.
Mikrobiologie
Eine einzige Sputumprobe eines CF-Patienten kann mehrere Isolate von P. aeruginosa enthalten, und die einzelnen Isolate können eine unterschiedlich starke Invitro-Empfindlichkeit gegenüber Aztreonam aufweisen. Die im Rahmen der parenteralen Aztreonam-Therapie eingesetzten Methoden zur Invitro-Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit können auch bei der Beurteilung der Empfindlichkeit der bei CF-Patienten isolierten P. aeruginosa eingesetzt werden.
In den placebo-kontrollierten Phase-3-Studien mit Cayston lagen die lokalen Aztreonamkonzentrationen im Allgemeinen über den MHK-Werten von Aztreonam für P. aeruginosa, unabhängig vom Grad der Empfindlichkeit von P. aeruginosa.
Eine Behandlung mit bis zu neun 28tägigen Zyklen mit 75 mg Cayston 3mal täglich führte zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Atemwegssymptomatik und der Lungenfunktion sowie einer Abnahme der Dichte der koloniebildenden Einheiten von P.aeruginosa-Keimen im Sputum: es wurden keine Erhöhungen der MHK50 (±2 Verdünnungsstufen) für P. aeruginosa beobachtet, wohingegen die MHK90 zeitweise auf das 4fache des initialen MHK-Werts anstieg. In einer 24wöchigen aktiv kontrollierten klinischen Studie zur Cayston-Therapie wurden keine Erhöhungen der MHK50 (±2 Verdünnungsstufen) für P. aeruginosa beobachtet, wohingegen die MHK90 auf das 4fache des initialen MHK-Werts anstieg. Am Ende der Studie stieg der prozentuale Anteil der Patienten mit MHK-Werten von Aztreonam für P. aeruginosa über die parenterale Empfindlichkeitsgrenze (>8 µg/ml) von 34% bei Studienbeginn auf 49%. Der prozentuale Anteil der Patienten mit resistenten P.aeruginosa-Keimen gegen mindestens ein Betalactam-Antibiotikum nahm von 56% bei Studienbeginn auf 67% zu. Der prozentuale Anteil der Patienten mit resistenten P.aeruginosa-Keimen gegen alle 6 getesteten Betalactam-Antibiotika nahm vom Ausgangswert von 13% auf 18% zu. Es besteht ein Risiko, dass P.aeruginosa-Isolate bei Patienten unter Behandlung mit Cayston eine Resistenz gegen Aztreonam oder andere Betalactam-Antibiotika entwickeln. Das Auftreten einer P.aeruginosa-Resistenz gegen parenteral verabreichtes Aztreonam und andere Betalactam-Antibiotika könnte mögliche Auswirkungen auf die Behandlung akuter pulmonaler Exazerbationen mit systemischen Antibiotika haben. Allerdings wurden nach der Behandlung mit Cayston unter den Patienten mit Aztreonam-empfindlichen oder resistenten P.aeruginosa-Isolaten vergleichbare Verbesserungen der Lungenfunktion festgestellt.
In Studien mit bis zu neun 28tägigen Zyklen einer Cayston-Therapie zeigte sich keine klinisch signifikante Zunahme bei der Isolierung anderer Gramnegativer respiratorischer Pathogene (Burkholderia-Spezies, Stenotrophomonas maltophilia und Alcaligenes-Spezies) während dieser Behandlung. Während der 6monatigen randomisierten Phase der Studie GS-US-205-0110 wurden bei mit Cayston behandelten Patienten unter der Behandlung aufgetretene Isolate von MSSA und MRSA häufiger beobachtet als bei mit Tobramycin Lösung für einen Vernebler (Tobramycin Nebuliser Solution, TNS) behandelten Patienten. Die Mehrzahl der unter der Behandlung nachgewiesenen Isolate trat nur intermittierend auf. Ein unter der Behandlung persistierender Nachweis von MSSA (definiert als Abwesenheit beim Screening/bei Studienbeginn, dann anwesend an drei oder mehr anschliessenden, aufeinanderfolgenden Vorstellungen) erfolgte bei 6% der mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu 3% der mit TNS behandelten Patienten. Ein unter der Behandlung intermittierender Nachweis von MRSA erfolgte bei 7% der mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu 1% der mit TNS behandelten Patienten. Ein unter der Behandlung persistierender Nachweis von MRSA erfolgte bei 3% der mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu keinem der mit TNS behandelten Patienten. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen persistierendem Nachweis von MRSA und schwereren Krankheitsverläufen sowie einer erhöhten Mortalität berichtet. Während klinischer Studien mit Cayston war ein Nachweis von MRSA nicht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion assoziiert.
Klinische Wirksamkeit
Cayston wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Studie (GS-US-205-0110) über drei 28tägige Behandlungszyklen mit TNS verglichen. In dieser Studie teilnehmende Patienten in Europa, die mindestens 1 Behandlungszyklus mit Cayston oder TNS während der randomisierten Phase beendet hatten, konnten anschliessend in einer nicht verblindeten Verlängerungsphase bis zu drei weitere 28tägige Behandlungszyklen mit Cayston erhalten. Die Einschlusskriterien waren: CF, erwartete FEV1-Prozentwerte von ≤75%, stabile Lungenerkrankung, eine kürzlich positive P.aeruginosa-Kultur aus dem Sputum, sowie eine vorangegangene Behandlung mit vernebelten Antibiotika ohne bekannte Arzneimittelunverträglichkeiten.
In zwei randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studien (CP-AI-005 und CP-AI-007) wurde Cayston über einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen (ein Zyklus) untersucht. Die an diesen Studien teilnehmenden Patienten konnten anschliessend in einer nicht verblindeten Folgestudie (CP-AI-006) Mehrfachzyklen von Cayston erhalten. Die Einschlusskriterien waren: CF, mit einem erwarteten FEV1-Prozentwert bei Studienbeginn zwischen 25% und 75%, sowie eine chronische Lungeninfektion mit P. aeruginosa. Insgesamt wurden in diesen Studien 539 Patienten (78% Erwachsene) behandelt. In den Studien wurde das Altera-Vernebler-System verwendet, um Cayston zu verabreichen.
GS-US-205-0110
In Studie GS-US-205-0110 wurden 268 Patienten mit CF und chronischer Lungeninfektionen durch P. aeruginosa randomisiert. Diese erhielten Cayston (n=136) oder TNS (n=132). 59 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cayston (75 mg) 3mal täglich oder TNS (300 mg) 2mal täglich inhalativ verabreicht. Die Behandlung erfolgte in drei Behandlungszyklen, auf jeden 28tägigen Therapiezyklus folgte eine 28tägige Behandlungspause. Die ko-primären Endpunkte waren der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Cayston gegenüber TNS bezüglich der relativen Veränderung der erwarteten FEV1-Prozentwerte bei Studienbeginn bis Tag 28 und die Überlegenheit von Cayston gegenüber TNS in Bezug auf die absolute Veränderung der erwarteten FEV1-Prozentwerte bei Studienbeginn über drei Behandlungszyklen (der Durchschnitt der absoluten Veränderung der erwarteten FEV1-Prozentwerte wurde am Ende eines jeden Behandlungszyklus ermittelt).
Das adjustierte Mittel der prozentualen Veränderung der erwarteten FEV1-Prozentwerte ab Studienbeginn bis Tag 28 betrug 8,35 in der Cayston- und 0,55 in der TNS-Gruppe (Differenz nach Behandlung: 7,80; p=0,0001; 95%-KI: 3,86, 11,73). Das adjustierte Mittel der absoluten Veränderung der erwarteten FEV1-Prozentwerte bei Studienbeginn über drei Behandlungszyklen betrug 2,05 in der Cayston- und -0,66 in der TNS-Gruppe (Differenz nach Behandlung: 2,70; p=0,0023; 95%-KI: 0,98, 4,43). Bei den Patienten unter der Behandlung mit Cayston wurde im Vergleich zu Patienten unter der Behandlung mit TNS eine längere Zeit bis zum Bedarf von i.v. Antipseudomonas-Antibiotika aufgrund von respiratorischen Ereignissen festgestellt (p=0,0025). Die Kaplan-Meier-Werte für diese Ereignisrate nach 24 Wochen lagen bei 36% bei den mit Cayston behandelten Patienten und bei 54% bei den mit TNS behandelten Patienten. Des Weiteren wiesen die mit Cayston behandelten Patienten weniger Krankenhauseinweisungen aufgrund von respiratorischen Ereignissen auf als die mit TNS behandelten Patienten (40 versus 58; p=0,044), sowie weniger respiratorische Ereignisse, die eine Anwendung von i.v. oder inhalativen Antipseudomonas-Antibiotika erforderlich machten (84 versus 121; p=0,004). Auch zeigten die mit Cayston behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNS behandelten Patienten über drei Behandlungszyklen stärkere Verbesserungen der Mittelwerte bei den CFQ-R Scores für die Atemwegssymptomatik (6,30 versus 2,17; p=0,019).
In der kleinen Subgruppe mit Patienten, die in den vorangegangenen 12 Monaten über weniger als 84 Tage inhalatives Tobramycin erhalten hatten (n=40), war die Verbesserung der Lungenfunktion nach 28 Tagen sowie über drei 28tägige Behandlungszyklen bei den mit Cayston behandelten Patienten numerisch kleiner als bei den mit TNS behandelten Patienten.
CP-AI-007
In Studie CP-AI-007 wurden 164 (überwiegend) erwachsene und pädiatrische Patienten eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Verglichen wurde die dreimal tägliche Gabe von inhaliertem Cayston 75 mg (80 Patienten) mit Placebo (84 Patienten) über einen Zeitraum von 28 Tagen (ein Zyklus). Mindestens 28 Tage vor der Behandlung mit der Studienmedikation durften die Patienten keine Antipseudomonas-Antibiotika erhalten.
Bei den Patienten, die einen Cayston-Behandlungszyklus erhalten hatten, kam es zwischen Studienbeginn und Tag 28 zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion und der Atemwegssymptomatik.
CP-AI-005
In Studie CP-AI-005 wurden 246 (überwiegend) erwachsene und pädiatrische Patienten eingeschlossen. Alle Patienten erhielten zweimal täglich 300 mg TNS für vier Wochen, bevor sie direkt im Anschluss für 28 Tage entweder Cayston oder Placebo jeweils zwei- oder dreimal täglich erhielten. Die Patienten führten ihre Basis-Medikation, einschliesslich Makrolid-Antibiotika, fort. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:2:1:1 für die Behandlung mit Cayston 75 mg, zwei- oder dreimal täglich, oder mit einem volumen-angepassten inhalativen Placebo, zwei- oder dreimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen, jeweils nach einer einleitenden, nicht verblindeten Vorbehandlung mit TNS.
Bei den 66 Patienten, die einen Zyklus mit dreimal täglich 75 mg Cayston erhalten hatten, führte die Behandlung mit Cayston zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion und der Atemwegssymptomatik an Tag 28.
CP-AI-006
Die Studie CP-AI-006 war eine nicht verblindete Folgestudie der Studien CP-AI-005 und CP-AI-007 zur Evaluation der Sicherheit einer wiederholten Exposition gegenüber Cayston sowie des Effektes auf die krankheitsbezogenen Endpunkte über mehrfache 28tägige Zyklen. Die Patienten erhielten Cayston in derselben Häufigkeit (zwei- oder dreimal täglich) wie in den randomisierten Studien mit Cayston oder Placebo. Die Patienten führten ihre Basis-Medikation fort, und, falls erforderlich, wurden zusätzlich Antibiotika bei der Mehrzahl der Patienten zur Behandlung einer Exazerbation verabreicht. Auf jeden 28tägigen Zyklus mit Cayston folgte eine 28tägige Behandlungspause. Über die neun 28tägigen Therapiezyklen zeigte sich unter Behandlung eine tendenzielle Verbesserung bei den Messungen der Lungenfunktion (FEV1), den CFQ-R Scores für die Atemwegssymptomatik sowie der Dichte von P.aeruginosa-Keimen im Sputum, verglichen mit den Behandlungspausen. Aufgrund des nicht-kontrollierten Studiendesigns und der Begleitmedikationen kann jedoch nicht der Schluss gezogen werden, dass der beobachtete kurzzeitige Nutzen auch für die nachfolgenden Behandlungszyklen gilt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Insgesamt 137 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit chronischer P.aeruginosa-Infektion und erwarteten FEV1-Prozentwerten von ≤75% erhielten Cayston in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien. Gemessen an einer Erhöhung der FEV1-Werte, der Verbesserung bei den CFQ-R Scores für die Atemwegssymptomatik sowie der Abnahme der Dichte von P.aeruginosa-Keimen im Sputum wiesen die pädiatrischen Patienten klinische Verbesserungen mit Cayston auf. Auf der Basis dieser klinischen Erfahrungswerte ist Cayston mit aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen, bestehend aus einem 28tägigen Behandlungszeitraum gefolgt von einer 28tägigen Behandlungspause, für die Behandlung pädiatrischer Patienten ab einem Alter von 6 Jahren angezeigt.
In einer nicht verblindeten Phase-2-Studie (GS-US-205-0162) erhielten 105 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren (24 Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren; 25 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren; 56 Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren) mit CF und einem dokumentierten Erstnachweis/neuen Nachweis einer Infektion/Kolonisation mit P. aeruginosa Cayston 3mal täglich in einem einzelnen 28tägigen Behandlungszyklus.
Von den 101 Patienten mit einer positiven P.aeruginosa-Kultur während des 30tägigen Einschlusszeitraumes in die Studie, von denen bei Studienbeginn 56 (55,4%) frei von P. aeruginosa waren, und die einen 28tägigen Behandlungszyklus beendet haben, waren 89,1% (n=90) am Ende der Behandlung (Tag 28) und 75,2% (n=76) 1 Monat nach dem Ende der Behandlung (Tag 56) frei von P. aeruginosa. Insgesamt waren 79 Patienten, die einen 28tägigen Behandlungszyklus beendet haben und während des Behandlungszeitraums kein zusätzliches Antipseudomonas-Antibiotikum erhielten, 6 Monate nach Behandlungsende auswertbar; von diesen blieben über diesen Zeitraum 58,2% (n=46) frei von P. aeruginosa.