ZusammensetzungWirkstoffe
Amiodaroni hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Alcohol benzylicus 20.2 mg, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 mL.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAmiodarone Labatec sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Arrhythmien atrialen Ursprungs: Vorhofflattern oder -flimmern;
·Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien;
·Arrhythmien atrioventrikulären Ursprungs: AV-junktionale Tachykardie durch reziproken Rhythmus.
Dosierung/AnwendungAmiodaron Injektionslösung darf nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht verwendet werden (EKG, Blutdruck).
Intravenöse Dauerinfusion
Stossbehandlung: Im Durchschnitt 5 mg/kg in ausschliesslich 250 ml 5%-iger Glukoselösung innerhalb 20 Minuten bis zu 2 Stunden verabreichen; diese Dosis kann in 24 Stunden 2 bis 3mal wiederholt werden, wobei die Tropfgeschwindigkeit dem Resultat anzupassen ist.
Die Wirkung manifestiert sich innerhalb der ersten Minuten und klingt allmählich ab. Eine Dauerinfusion muss eingesetzt werden.
Erhaltungsbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/24 Std. (durchschnittlich 600 bis 800 mg/24 Stunden, bis zu 1'200 mg/24 Stunden) in 250 ml 5%-iger Glukoselösung während einiger Tage. Mit der oralen Behandlung muss ab dem 1. Tag der Dauerinfusion begonnen werden.
Direkte intravenöse Injektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»): 5 mg/kg. Die Injektionsdauer darf keinesfalls unter 3 Minuten liegen. Kein anderes Produkt in die Spritze zufügen.
(Informationen über Polysorbat und spezielle Dosierungsanweisungen siehe «Hinweise für die Handhabung».)
Kardiopulmonale Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht: die intravenöse Initialdosis beträgt 300 mg (oder 5 mg/kg Körpergewicht) verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucose Lösung, schnell injiziert. Eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2,5 mg/kg Körpergewicht) kann bei anhaltendem Kammerflimmern in Erwägung gezogen werden.
Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Amiodarone Labatec Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kontraindikationen·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amiodaron oder Jod oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.
·Sinusbradykardie, sino-atrialer Block.
·Atrioventrikulärer Block, Störungen der bi- oder trifaszikulären Reizleitung ohne Schrittmacher. In diesem Fall kann Amiodaron Injektionslösung unter spezialisierter Aufsicht und unter elektrosystolischer Behandlungsmöglichkeit verabreicht werden.
·Sinusknoten-Defekt ohne Schrittmacher (Risiko eines Sinusarrests).
·Kreislaufkollaps, schwere arterielle Hypotonie.
·Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- oder Hyperthyreose).
·Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe «Interaktionen»).
·Vorbestehende QT-Verlängerung.
·Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Hypokaliämie.
·Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.
Diese Kontraindikationen gelten nicht bei der Verabreichung von Amiodaron im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.
Spezifische Kontraindikationen der direkten intravenösen Anwendung:
Die direkte intravenöse Anwendung ist kontraindiziert bei Hypotonie, schwerer respiratorischer Insuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzinsuffizienz (Gefahr der Verschlechterung).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAmiodaron Injektionslösung soll nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht (EKG, BD) verwendet werden.
Um Reaktionen an der Applikationsstelle zu vermeiden, sollte Amiodaron i.v. wenn möglich zentralvenös verabreicht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vorsicht ist geboten bei Hypotonie, bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, bei dekompensierter Kardiomyopathie oder bei schwerer Herzinsuffizienz.
Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie sind vor der Einleitung einer Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Bevor die beste Behandlung für den Patienten gewählt wird, sollte eine vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls (erworben oder kongenital) erkannt werden.
Aufgrund seines Nebenwirkungspotentials sollte Amiodarone Labatec nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben.
Herzfunktionsstörungen
Amiodarone Labatec verändert das EKG. Diese «Amiodaron-induzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes».
Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein.
Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sino-atrialer oder bifaszikulären Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden.
Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang.
Es ist wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der kardialen Bedingungen handelt.
Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders unter QT-verlängernden Faktoren wie bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder oder CYP 3A4-hemmender Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden. Trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls weist Amiodaron nur eine schwache torsadogene Wirkung auf.
Ein Ungleichgewicht des Elektrolyten-Haushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung) (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwere Bradykardie und Überleitungsstörungen
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) wurden Fälle schwerer Bradykardien und Überleitungsstörungen beobachtet, die lebensbedrohlich waren.
Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente gegen Hepatitis C und Amiodaron nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird eine gleichzeitige Verwendung von Amiodaron als unbedingt notwendig erachtet, wird empfohlen, die Patienten bei der Einleitung der Behandlung mit Sofosbuvir zusammen mit DAA engmaschig zu überwachen. Patienten mit einem hohen Risiko für Bradyarrythmien müssen nach Einleitung der gleichzeitigen Behandlung mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden kontinuierlich in einem geeigneten klinischen Umfeld überwacht werden. Über die weitere Überwachung ist individuell in Abstimmung mit dem Kardiologen zu entscheiden.
Angesichts der langen Halbwertzeit von Amiodaron muss auch bei Patienten, die in den letzten Monaten eine Behandlung mit Amiodaron beendet haben und eine Therapie mit Sofosbuvir und DAA beginnen müssen, eine angemessene Überwachung erfolgen.
Alle mit diesen Medikamenten gegen Hepatitis C behandelten Patienten, die Amiodaron mit oder ohne andere bradykardisierende Arzneimittel erhalten, müssen ebenfalls über Symptome der Bradykardie und von Überleitungsstörungen in Kenntnis gesetzt und darüber informiert werden, dass bei Auftreten derartiger Symptome sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist.
Hyperthyreose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Während der Therapie und bis einige Monate nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Entwicklung von Arrhythmien, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.
Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist dann zwingend. Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren Verlaufsformen mit gelegentlich tödlicher Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw.
Primäre Funktionsstörung des Transplantats nach Herztransplantation
Retrospektive Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Amiodaron vor einer Herztransplantation das Risiko einer primären Funktionsstörung des Transplantats beim transplantierten Patienten erhöht. Eine primäre Funktionsstörung des Herztransplantats (Herzversagen links, rechts oder biventrikulär) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Herztransplantation auftritt und für die es keine erkennbare sekundäre Ursache gibt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine schwere primäre Funktionsstörung des Herztransplantats kann irreversibel sein.
Bei Patienten, die auf einer Warteliste für eine Herztransplantation stehen, ist möglichst frühzeitig vor der Herztransplantation eine alternative Antiarrhythmika-Therapie in Betracht zu ziehen.
Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen): (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, wie eine interstitielle Pneumonie.
Sehr seltene Fälle von interstitieller Pneumonie wurden unter Amiodaron i.v. berichtet.
Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), sind eine radiologische Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich.
Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.
Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten).
Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Amiodaron zu unterbrechen und die Möglichkeit einer Kortikosteroidbehandlung muss in Erwägung gezogen werden.
Ebenfalls wurden einige Fälle von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) nach chirurgischen Eingriffen gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Dabei wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Anästhesie: Vor chirurgischen Angriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird (siehe «Interaktionen»).
Bei Langzeitanwendung oder bei geplanter Umstellung auf eine orale Gabe, wird vor Beginn der Behandlung die Durchführung eines Tests des ultrasensiblen TSH empfohlen.
Ältere Patienten: Auf Grund limitierter klinischer Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre), sollte die Dosierung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. In der Regel sollte die Dosierung im unteren Dosisbereich begonnen werden unter Berücksichtigung, dass bei älteren Patienten die Leber-, Nieren- oder Herzfunktionen häufig vermindert sind sowie Begleiterkrankungen und andere Medikationen existieren können.
Pädiatrie: Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Amiodarone Labatec Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht.
Die intravenöse Gabe von Amiodaron wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Amiodarone Labatec Ampullen enthalten Benzylalkohol (siehe «Zusammensetzung»). Es wurde über tödliche Fälle von Toxizität bei Neugeborenen nach Verabreichungen von intravenösen Lösungen mit Benzylalkohol berichtet. Die Anzeichen einer Toxizität bei Neugeborenen äussern sich durch eine metabolische Azidose bis hin zu einer Atemdepression, manchmal begleitet von Hypotonie und Kreislaufkollaps («Gasping Syndrom»).
Zudem kann Amiodaron i.v. zu einer Auswaschung von Weichmachern wie DEHP bei Kontakt mit den Infusionsschläuchen führen (siehe «Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten»). Auf Grund tierexperimenteller Studien könnte für DEHP ein Risiko negativer Auswirkungen auf die Entwicklung des Genitaltrakts beim männlichen Fötus, Neugeborenen oder Kleinkind bestehen (siehe «Kontraindikationen»).
Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei direkter intravenöser Verabreichung
Im Allgemeinen wird auf Grund hämodynamischer Risiken (schwere Hypotonie, Kreislaufkollaps) diese Verabreichungsart nicht empfohlen; die venöse Verabreichung mittels einer Infusion sollte wenn immer möglich bevorzugt werden.
Die direkte intravenöse Verabreichung sollte für Notfallsituationen nach Versagen der anderen Therapiealternativen vorbehalten sein und sollte nur in der Abteilung kardiologischer Reanimation und unter einer elektronischen Überwachung verwendet werden.
Die Dosierung beträgt im Durchschnitt 5 mg/kg.
Die Injektionszeit darf auf keinen Fall kürzer sein als 3 Minuten mit Ausnahme der kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.
Keine zweite direkte intravenöse Injektion früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion geben, auch wenn vorher nur eine Ampulle gespritzt wurde (Risiko eines irreversiblen Kreislaufkollapses).
Es darf kein anderes Produkt in die Spritze hinzugefügt werden. Falls die Behandlung fortgeführt werden muss, sollte auf eine Infusion gewechselt werden. Siehe auch «Dosierung/Anwendung».
Funktionsstörungen der Leber und der Galle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen) wird ab Behandlungsbeginn mit Amiodaron und regelmässig während der Behandlung empfohlen.
Im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie kann es in den ersten 24 Stunden nach intravenöser Verabreichung von Amiodaron zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Leberzellinsuffizienz oder Leberversagen, manchmal mit fataler Entwicklung) und chronischen Hepatopathien kommen. Folglich muss die Dosierung von Amiodaron gesenkt oder die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen um das 3fache über dem Normalwert liegen.
Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (inkonstante Hepatomegalie, 1,5- bis 5-fache Transaminase-Erhöhungen über dem Normalwert); in diesen Fällen wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen sind nach Behandlungsabbruch reversibel; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Durch Amiodaron können ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen hervorgerufen werden wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN/Lyell-Syndrom). Falls Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN (z.B. progressiver Hautausschlag mit Bläschenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Amiodarone Labatec sofort abgebrochen werden.
Neuromuskuläre Erkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.
Augenleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Während der Behandlung mit Amiodarone Labatec sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.
Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Entwicklung, möglicherweise fortschreitend bis zur bilateralen Erblindung, besteht.
Vorsichtsmassnahmen
Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich entsprechend zu schützen.
Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können.
Monitoring (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thorax Röntgenbild zu machen.
Während der Behandlung wird in regelmässigen Abständen eine systematische Überwachung des Transaminasespiegels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») empfohlen.
Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wird bei praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen.
Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen erforderlich sein.
Schilddrüsenerkrankungen
Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko (ungewisse persönliche Anamnese) die Schilddrüsenfunktion (TSHu) regelmässig zu kontrollieren. Diese Überwachung muss während der Behandlung und nach Behandlungsabbruch noch mehrere Monate fortgesetzt werden.
Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden.
Die Anwesenheit von Jod im Molekül verfälscht gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann, ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsenhormonspiegel» (Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen.
Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig leichten Symptomen systematisch untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron.
Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4 bestätigen die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anästhesie (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird.
Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden.
Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.
Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
InteraktionenAmiodaron wird hauptsächlich über das Zytochrom P450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert. Folglich können Medikamente, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden, oder Medikamente, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP3A4 kann Amiodaron umgekehrt die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die über das CYP3A4 metabolisiert werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und einem über das CYP3A4 metabolisiert Medikament auf die potentielle Entwicklung toxischer Arzneimittelwirkungen zu achten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Medikamente, die zu Torsades de pointes führen oder das QT-Intervall verlängern
Medikamente, die zu Torsades de pointes führen
Kombinationen, welche kontraindiziert sind: Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider Medikamente sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der Kombination in Betracht zu ziehen.
Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Rhythmusstörungen und insbesondere von Torsades de pointes:
·Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC: Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid.
·Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.
·Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin.
·Antihistaminika: Cimetidin.
·Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin.
·Antibiotika-Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin.
·Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin.
·Antiemetika: Domperidon, Ondansetron.
·Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin.
·Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin.
·Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium, Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotide, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus, Tamoxifen, Tizanidin.
QT-verlängernde Medikamente
Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fluorochinolonen sind bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, zu vermeiden.
Medikamente, die die Herzfrequenz senken oder zu einer Störung des Automatismus oder der Reizleitung führen
Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind
·HIV-1 Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir.
·Halofantrin.
·Rifampicin.
·Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalis Glykosiden. Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben (Verapamil, Diltiazem).
Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können
Mit einer Hypokaliämie in Verbindung gebrachte Medikamente: Diuretika, Laxantien, Amphotericin B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Einer Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss sie korrigiert und die QT-Zeit überwacht werden.
Bei Torsades de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden).
Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potenziell schwere Komplikationen berichtet: Atropin resistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des Herzminutenvolumens.
Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden meistens unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen); dabei wurde eine Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt. Bei chirurgischen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren.
Wirkung von Amiodaron auf andere Medikamente
Amiodaron und/oder sein Metabolit, das Desethylamiodaron, hemmen das CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 und das P-Glykoprotein und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen.
Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron können die Interaktionen noch mehrere Monate nach Absetzen von Amiodaron beobachtet werden.
PgP-Substrat
Amiodaron ist ein P-gp-Hemmer. Eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition führen.
Digitalis Glykoside: Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und der atrioventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance.
Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell Digoxin-Plasmaspiegel) Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalis Präparate ist erforderlich.
Dabigatran: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Dabigatran sind aufgrund des Blutungsrisikos Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen. Eine Dosisanpassung von Dabigatran entsprechend dem Label kann erforderlich werden.
Eine Interaktion zwischen Amiodaron und anderen P-gp-Substraten ist ebenfalls in Betracht zu ziehen (z.B.: Talindolol, Doxorubicin, Fexofenadin).
CYP-2C9-Substrate
Amiodaron steigert den Plasmaspiegel von CYP-2C9-Substraten wie oralen Antikoagulanzien oder Phenytoin durch die Hemmung des Zytochroms P 450 2C9.
Orale Antikoagulanzien: Die Kombination von oralen Antikoagulanzien und Amiodaron kann die antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen Antikoagulanzien während und nach der Behandlung mit Amiodarone Labatec.
Phenytoin: Risiko einer Zunahme der Phenytoin-Plasmaspiegel durch Hemmung des Zytochroms P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch).
Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel.
CYP-2D6-Substrate
Flecainid: Der Flecainid-Plasmaspiegel kann durch Hemmung des Zytochroms 2D6 bis auf das Doppelte ansteigen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der Plasmaspiegel werden empfohlen).
Substrat von CYP P450 3A4
Substanzen die durch das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert werden:
Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Inhibitor des CYP3A4 ist, kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen:
·Ciclosporin: Risiko einer Erhöhung der Ciclosporin-Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer Verminderung der Ciclosporin-Clearance: Eine Dosisanpassung ist erforderlich.
·Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern.
·Statin: Das Risiko einer Muskeltoxizität (z.B. Rhabdomyolyse) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron und Statinen wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, die durch das CYP 3A4 metabolisiert werden, erhöht.
Es wird empfohlen, bei einer Behandlung mit Amiodaron ein Statin anzuwenden, das nicht durch das CYP 3A4 metabolisiert wird.
Andere über das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität), Colchicin.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Amiodaron
CYP-3A4- und CYP-2C9-Hemmer können ein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus von Amiodaron zeigen und dadurch dessen Exposition erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für eine QT-Verlängerung und das Auftreten von Torsades de pointes verbunden ist.
Es wird empfohlen, CYP-3A4-Hemmer (z.B. Grapefruitsaft und bestimmte Arzneimittel wie insbesondere Clarithromycin) während der Behandlung mit Amiodaron zu meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen anderer Medikamente mit Amiodaron
Die gleichzeitige Verwendung von Amiodaron und Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen (wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir) wird nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden, da diese Kombination zu einer schweren symptomatischen Bradykardie führen kann. Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Wird eine solche gemeinsame Verabreichung als notwendig erachtet, wird empfohlen, die Herzfunktion des Patienten engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, StillzeitAmiodarone Labatec sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen Missbildungen des menschlichen Fötus auszuschliessen.
In Anbetracht des transplazentären Übergangs von Amiodaron und seines Hauptmetaboliten in signifikanter Menge sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (unter anderem Hypo- und Hyperthyreose: Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, soll die Anwendung in der Schwangerschaft generell vermieden werden, ausser bei vitaler Indikation.
Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht exponiert wird.
Das Stillen ist aufgrund des Übergangs von Amiodaron in signifikanter Menge in die Milch kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDas Arzneimittel kann die Reaktionsbereitschaft, die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenDiese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig (>10%); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannte Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
Sehr selten: Hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression, Thrombopenie, Neutropenie und Panzytopenie.
Unbekannte Häufigkeit: Neutropenie, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Angiödem, anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten Kreatininwerten.
Endokrine Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Verlauf.
Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Delirium, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen.
Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen mit reversiblem Verlauf nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: zerebelläre Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri), Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okulare Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie, Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensibilität, Cornea Degeneration.
Ein schleichendes Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds. Eine rasche augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie ist angezeigt.
Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert das Absetzen der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.
Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung der Behandlung dar. Sie können von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes oder von Nebelsehen begleitet sein. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel.
Unbekannte Häufigkeit: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung nach intravenöser Gabe und selten nach oraler Verabreichung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wurde einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron ist gegenwärtig nicht erwiesen.
Herzerkrankungen
Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie.
Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Der proarrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener Schweregrade), Bradykardie, meistens mässig.
Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-Knoten-Dysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusstillstand.
Es sind isolierte Fälle von «Torsades de pointes» und Kammerflimmern beschrieben worden.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckabfall, gewöhnlich mässig und vorübergehend. Fälle von schwerer Hypotonie oder Kollaps, infolge von Überdosierung oder zu schneller Injektion (vor allem bei direkter i.v.-Applikation) wurden berichtet.
Selten: Vaskulitis.
Sehr selten: Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den meisten gemeldeten Serien zwischen 2% und 7% und kann in rund 10% der Fälle tödlich verlaufen. Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis 14 Behandlungstagen berichtet worden.
Pulmonale Nebenwirkungen können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber, Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe.
Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) sind eine radiologische Kontrolle und ein Lungenfunktionstest erforderlich.
Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.
Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Häufig: Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron wurde über Fälle von Lungentoxizität mit gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumonie durch Hypersensibilität/allergische alveoläre Pneumonie, alveoläre/interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose.
Bei intravenöser Verabreichung kann die Häufigkeit von gelegentlich letal verlaufenden Lungenfibrosen nicht bestimmt werden. Über seltene Fälle von organisierten Pneumonien mit Bronchitis obliterans («BOOP») wird zurzeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von Amiodaron.
Selten: Bei Patienten mit oder ohne Prädisposition kann unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten. Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, insbesondere Asthma, sind Fälle von Bronchospasmus und/oder Apnoe aufgetreten.
Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2% der Patienten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten, wurden auch einige postoperative ARDS-Fälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen (Metallgeschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer Dosisreduzierung abklingen.
Sehr selten: Übelkeit.
Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis, akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Sehr häufig: Isolierte und im allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3-fache über dem Normalwert) wurden in 4 bis 9% der Fälle bei niedriger und in 10 bis 20% der Fälle bei höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder spontan zurückgehen.
Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit letalem Verlauf, die sich durch eine Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem Fall muss die Behandlung abgebrochen werden.
Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer Pseudoalkohol-Hepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es wurde über Fälle mit letalem Verlauf berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Photosensibilisierung (10%), die im Allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach Behandlungsabbruch.
Selten: Alopezie.
Sehr selten: Beobachtet wurden: Fälle von Hautrötungen bei einer Radiotherapie, Rash, im Allgemeinen wenig spezifisch, Urtikaria und Schwitzen. Es liegen Berichte über isolierte Fälle von Dermatitis exfoliativa und Erythema multiforme vor.
Unbekannte Häufigkeit: Ekzem, ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), bullöse Dermatose, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung.
Unbekannte Häufigkeit: Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Epididymitis, Impotenz.
Häufigkeit unbekannt: Libidoverlust.
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation, Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Änderungen in der Pigmentierung.
Bei der Infusion besteht die Möglichkeit einer Phlebitis. Diese unerwünschte Wirkung kann durch einen Zentralvenenkatheter vermieden werden.
Untersuchungen
Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufigkeit unbekannt: Primäre Funktionsstörung des Implantats nach Herztransplantation, verbunden mit einem erheblichen perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungÜber die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Amiodarone Labatec ist zurzeit wenig bekannt.
Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sinuatriale und nodale Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien.
Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion wurden gemeldet. Die durch Amiodarone Labatec verursachte Bradykardie ist Atropin resistent. Der vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein.
Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Wegen der grundlegenden Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der kardialen Lage.
Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch.
Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C01BD01
Wirkungsmechanismus
Antiarrhythmische Eigenschaften
Beim Tier
·Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlängerung des Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des Kaliumionen-Ausstroms, und auf einer Hemmung der Na- und Ca-Kanäle (Klasse III nach Vaughan Williams).
·Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der Sinusknoten-Automatie. Dieser Effekt wird durch Atropin nicht antagonisiert.
·Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Effekte.
·Verlangsamung der sinuatrialen und atrio-ventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt.
·Verlängerung der Refraktär Phase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des Atrio-Ventrikular Knotens und des Ventrikel Myokards.
·Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktär Phase in den akzessorischen atrioventrikulären Reizleitungsbahnen.
Experimentalstudien zeigen, dass Amiodarone Labatec beim Tier gegen verschiedene atriale und ventrikuläre Arrhythmie Formen wirksam ist.
Beim Menschen
Amiodarone Labatec hat sich als ein Antiarrhythmikum mit Wirksamkeit bei atrialen und ventrikulären Rhythmusstörungen ausgezeichnet. Die Studien untersuchten vor allem Rhythmusstörungen, die sich gegenüber anderen Antiarrhythmika refraktär zeigten.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Amiodaron Injektionslösung wurden in zwei klinischen, randomisierten Doppelblindstudien bei Defibrillation und Herzstillstand ausserhalb des Spitals als Folge eines epinephrin-resitenten Kammerflimmerns evaluiert.
In der ARREST-Studie wurde Amiodaron (Einzeldosis von 300 mg verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucose Lösung, 246 Patienten) mit Placebo (258 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 44% und Placebo 34% (p=0,03).
In der ALIVE-Studie, wurde Amiodaron (5 mg/kg verdünnt in 30 ml 5%-iger Glucose Lösung, 180 Patienten) mit Lidocain (1,5 mg/kg, 167 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 22,8% und Lidocain 12% (p=0,009).
Antianginöse Eigenschaften
Beim Tier
·Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und durch Herabsetzung der Herzfrequenz.
·Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Eigenschaften.
·Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der Myokardarterien.
·Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aorten Drucks und der peripheren Widerstände bei.
Beim Menschen
Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die direkte intravenöse Injektion einer Dosis von 5 mg/kg Amiodaron von einer starken Gefässerweiterung begleitet ist (Herabsetzung der Nachlast). Diese Wirkung scheint grösstenteils dem Lösungsmittel (Polysorbatum 80) von Amiodaron Injektionslösung zuzuschreiben zu sein und ist im allgemeinen begleitet von einer erhöhten Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung des systolischen Druckes während der ersten 5 Minuten nach der intravenösen Injektion.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Wirkungsmechanismus».
PharmakokinetikAbsorption
Auf intravenösem Weg.
Distribution
Studien an gesunden Probanden zeigen, dass nach Einmalgabe von 5 mg/kg Amiodaron Injektionslösung, dessen Distribution extrem schnell erfolgt.
Die Plasmaproteinbindung beträgt über 90%, wobei die Albumin Bindung ungefähr 60% ausmacht.
Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer ausgeprägten Gewebsaffinität.
Während der ersten Behandlungstage akkumuliert sich das Produkt in den meisten Körpergeweben, insbesondere im Fettgewebe.
Studien weisen darauf hin, dass die wirksamen Plasmaspiegel, welche keine dosisabhängigen Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) und 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml) liegen.
Metabolismus
Es entsteht ein aktiver Metabolit, das N-Desethylamiodaron, sowie andere nicht identifizierte Metaboliten.
Amiodaron wird in der Leber über das Zytochrom P 450 und insbesondere das CYP 3A4 metabolisiert.
Amiodaron wird hauptsächlich über das CYP 3A4, aber auch über das CYP 2C8 metabolisiert.
Amiodaron und sein Metabolit, das N-Desethylamiodaron, zeigen in vitro ein Potenzial zur Hemmung von CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 und 2C8.
Amiodaron und N-Desethylamiodaron weisen auch ein Potenzial zur Hemmung verschiedener Transportproteine wie P-gp und des organischen Kationentransporters (OCT2) auf. (Eine Studie belegt einen Anstieg der Kreatininkonzentration um 1,1% (OCT2-Substrat)).
In vivo belegen Daten von Interaktionen zwischen Amiodaron und CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, den P-gp-Substraten und OCT2.
Elimination
Amiodaron und N-Desethylamiodaron werden hauptsächlich durch die Galle und die Fäzes ausgeschieden (65 bis 75%). Die Ausscheidung im Urin ist vernachlässigbar.
Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang, mit grossen interindividuellen Schwankungen (20 bis 100 Tage).
Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Anfangsdosen, um schnell die zur therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen.
Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum.
Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss in der Behandlungspraxis berücksichtigt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Da die Ausscheidung des Produktes im Urin vernachlässigbar ist, kann Amiodarone Labatec beim Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden.
Präklinische DatenIn einer zweijährigen Studie zur Ermittlung der Karzinogenität an Ratten verursachte Amiodaron bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanten Expositionen einen Anstieg von Follikelzelltumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome). Da die Ergebnisse von Mutagenitätstests negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome beobachtet, jedoch eine dosisabhängige Hyperplasie der Follikelzellen in der Schilddrüse. Diese Wirkungen auf die Schilddrüse bei Ratten und Mäusen sind wahrscheinlich auf die Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen zurückzuführen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Physikalische Inkompatibilitäten: Licht und Wärme.
Der Gebrauch von medizinischer Ausrüstung oder Material mit Weichmachern wie DEHP (Diethylhexylphthalat) zusammen mit einer Amiodaronlösung kann DEHP in diese Lösung auswaschen. Um die Exposition des Patienten mit DEHP zu minimieren, sollte die fertige Amiodaronlösung möglichst mittels medizinischer Materialien verabreicht werden, die frei von DEHP sind.
Verwenden Sie für Infusionen ausschliesslich 5%-ige Glucose Lösung. Mischen Sie die Amiodarone Labatec Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
·Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
·Amiodarone Labatec verändert das EKG. Diese typische «Amiodaron-induzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von Toxizität.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht im Kühlschrank lagern.
Ampullen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Amiodarone Labatec-Lösung enthält Polysorbat (Tween), das die Tropfengrösse der Trägerlösung verändert. Dies muss bei der Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit berücksichtigt werden.
Aus galenischen Gründen sollen nicht niedrigere Konzentrationen als 2 Ampullen (300 mg) in 500 ml angewendet werden. Ausschliesslich 5%-ige Glukoselösung verwenden. Kein anderes Produkt in die Injektionslösung geben. Die Infusionslösung muss vor Licht geschützt werden.
Zulassungsnummer59528 (Swissmedic).
PackungenAmiodarone Labatec i.v. Inj. Lös. 150 mg – 3 ml: Ampullen 10 [B].
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stand der InformationOktober 2019.
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