PharmakokinetikAbsorption
Lodotra ist eine prednisonhaltige Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Der Wirkstoff Prednison wird zwischen 4 und 6 Stunden nach Einnahme der Lodotra Tablette freigesetzt. Danach wird das freigesetzte Prednison rasch und nahezu vollständig resorbiert.
Distribution
Maximale Plasmaspiegel werden ca. 6 bis 9 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Metabolismus
Über 80% des Prednisons werden bei der ersten Leberpassage in Prednisolon umgewandelt. Das Verhältnis von Prednison zu Prednisolon beträgt etwa 1:6 bis 1:10. Die pharmakologische Wirksamkeit von unverändertem Prednison ist vernachlässigbar. Prednisolon ist der aktive Metabolit. Die Moleküle binden reversibel an Plasmaproteine, mit hoher Affinität für Transcortin (Corticosteroid-bindendes Globulin, CBG) und geringer Affinität zu Plasmaalbumin.
Im Niedrigdosisbereich (bis 5 mg) liegen rund 6% des Prednisolons ungebunden vor. Die metabolische Elimination verläuft in diesem Bereich dosislinear. Im Dosisbereich oberhalb von 10 mg ist die Bindungskapazität von Transcortin zunehmend ausgeschöpft, und der Anteil von freiem Prednisolon nimmt zu. Dies kann die metabolische Elimination beschleunigen.
Elimination
Die Elimination von Prednisolon erfolgt vornehmlich durch Metabolisierung in der Leber, und zwar zu ca. 70% durch Glucuronidierung und zu ca. 30% durch Sulfatierung. Zum Teil erfolgt eine Umwandlung in 11β,17β-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on und in 1,4-Pregnadien-20-ol. Die Metabolite sind hormonell inaktiv und werden vorwiegend renal eliminiert. Ein vernachlässigbarer Anteil von Prednison und Prednisolon erscheint unverändert im Urin. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Prednis(ol)on beträgt ca. 3 Stunden. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kann die Halbwertszeit verlängert sein; eine Dosisreduktion sollte in Erwägung gezogen werden. Die biologische Wirkdauer von Prednis(ol)on ist wesentlich länger als die Verweilzeit im Plasma.
Bioverfügbarkeit
In einer Bioverfügbarkeitsstudie mit 27 gesunden Probanden aus dem Jahr 2003 wurden im Vergleich zu Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung folgende Ergebnisse ermittelt:
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Parameter
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Lodotra 5 mg:
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Referenzpräparat 5 mg (Nüchterneinnahme)
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2,5 Stunden nach einer leichten Mahlzeit
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sofort nach einer Mahlzeit
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml
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20,2
(18,5; 21,9)
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21,8
(20,0; 23,7)
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20,7
(19,0; 22,5)
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Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax): h
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6,0
(4,5; 10,0)
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6,5
(4,5; 9,0)
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2,0
(1,0; 4,0)
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Verzögerung der Wirkstofffreisetzung (tlag): h
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4,0
(3,5; 5,0)
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3,5 (2,0; 5,5)
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0,0
(0,0; 0,5)
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Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–∞): ng×h/ml
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110
(101; 119)
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123
(114; 133)
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109
(101; 118)
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Geometrische Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Bereich
Die Plasmaspiegelprofile von Lodotra sind vergleichbar mit dem einer Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Der wesentliche Unterschied besteht darin, dass der Beginn der Wirkstofffreisetzung bei Lodotra nach Einnahme um 4 bis 6 Stunden verzögert ist.
Bei 11% der Lodotra-Dosen wurden allerdings deutlich geringere Plasmakonzentrationen beobachtet als bei Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.
Dosisproportionalität konnte nach oraler Verabreichung von Lodotra 1 mg, 2 mg und 5 mg anhand der AUC und Cmax gezeigt werden.
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