Interaktionen

Wirkung von Ranolazin auf andere Arzneimittel
Ranolazin ist ein mittelstarker bis starker P-gp-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher die Plasmakonzentrationen von P-gp- oder CYP3A4-Substraten erhöhen. Arzneimittel, die durch P-gp transportiert werden, könnten in stärkerem Masse im Gewebe verteilt werden.
Dosisanpassungen von empfindlichen CYP3A4-Substraten (z.B. Simvastatin) und CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus) können erforderlich sein, da Ranexa die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöhen kann.
Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-fache. Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z.B. Propafenon und Flecainid, oder - zu einem geringeren Ausmass - trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.
Das Potenzial zur CYP2B6-Hemmung ist nicht beurteilt worden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz, Cyclophosphamid).
Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde eine Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentrationen um durchschnittlich das 1,5-fache berichtet. Nach der Einleitung und der Beendigung einer Ranexa-Therapie sollten die Digoxin-Spiegel daher überwacht werden.
Simvastatin: Der Metabolismus und die Clearance von Simvastatin sind in hohem Masse von CYP3A4 abhängig. Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin-Lacton und Simvastatinsäure etwa um das 2-fache. Rhabdomyolyse ist in Zusammenhang gebracht worden mit hohen Dosen von Simvastatin. Nach der Markteinführung sind bei Patienten, welche Ranexa zusammen mit Simvastatin eingenommen haben, Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet worden. Bei Patienten, welche Ranexa, egal welcher Dosis, einnehmen, soll die Dosis von Simvastatin auf 20 mg einmal täglich limitiert werden.
Atorvastatin: Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Werte von Cmax und AUC von Atorvastatin 80 mg einmal täglich um das 1,4- bzw. 1,3-fache und änderte die Werte von Cmax und AUC der Atorvastatinmetaboliten um weniger als 35%. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ranexa sollte eine Dosislimitation von Atorvastatin sowie eine angemessene klinische Überwachung in Betracht gezogen werden.
Dosislimitationen von anderen Statinen sind in Betracht zu ziehen, vor allem bei solchen, die via CYP3A4 metabolisiert werden.
Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus: Bei Patienten wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Tacrolimus, einem CYP3A4-Substrat, nach Gabe von Ranolazin festgestellt. Bei gleichzeitiger Gabe von Ranexa und Tacrolimus wird empfohlen, die Tacrolimus Blutwerte zu überwachen, und die Tacrolimus Dosierung entsprechend anzupassen. Dies wird auch für andere CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite empfohlen (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus).
Arzneimittel, welche mit dem organischen Kationen-Transporter-2 (OCT2) transportiert werden: Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus erhöhte sich die Plasma-Exposition von Metformin (1000 mg zweimal täglich) um das 1,4- bzw. 1,8-fache bei gleichzeitiger Einnahme von Ranexa 500 mg bzw. 1000 mg zweimal täglich. Die Exposition bei anderen OCT2-Substraten, unter anderem Pindolol und Vareniclin, kann in ähnlichem Ausmass beeinflusst werden.
Theoretisch besteht das Risiko, dass durch die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und anderen, bekanntermassen das QTc-Intervall verlängernden Arzneimitteln eine pharmakodynamische Wechselwirkung verursacht werden könnte, die das potenzielle Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöht. Zu solchen Arzneimitteln gehören beispielsweise bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Erythromycin und trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Doxepin, Amitriptylin).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ranolazin
CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z.B. Übelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor.
Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5bis 2,4-fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) vermindert die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um etwa 95%. Während der Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) sollte keine Behandlung mit Ranexa eingeleitet werden. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62% führen.