Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AX05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Micafungin bewirkt eine nicht-kompetitive Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan, einem Grundbestandteil der Pilzzellwand, der in Säugetierzellen nicht vorkommt.
Micafungin entfaltet eine fungizide Wirkung gegen die meisten Candida-Spezies.
Resistenzmechanismen
Wie bei allen antimikrobiellen Wirkstoffen sind Fälle verminderter Empfindlichkeit und Resistenz bekannt, und eine Kreuzresistenz mit anderen Echinocandinen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine verminderte Empfindlichkeit gegen Echinocandine wurde mit Mutationen im Fks1-Gen, das für die Hauptuntereinheit der Glucansynthase codiert, in Verbindung gebracht.
Die Prävalenz von Resistenzen kann für bestimmte Spezies regional und temporär unterschiedlich sein. Deshalb sollten - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - regionale Informationen über die Resistenzsituation berücksichtigt werden.
Breakpoints
Für die Klasse der Echinocandine stehen noch keine standardisierten Methoden zur Empfindlichkeitstestung zur Verfügung. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) herausgegebene Methode M27-A2 (für Candida-Spezies) vorgenommen.
Etablierte MHK-Breakpoints für Echinocandine gegenüber Candida-Species existieren bisher nicht. Die MHK-Werte für Micafungin sollten daher nicht für eine klinische Prognose herangezogen werden, da eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und dem klinischen Behandlungsergebnis nicht etabliert und die klinische Relevanz der MHK's daher nicht bekannt ist.
Klinische Wirksamkeit
Candidämie und invasive Candidiasis
In einer randomisierten, multinationalen, doppelblinden Non-inferiority-Studie erhielten n=392 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Candidiasis entweder Micafungin (100 mg/Tag bzw. 2 mg/kg/Tag) oder liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 15 Tagen (4-42 Tage). Für Micafungin konnte Non-Inferiority gegenüber liposomalem Amphotericin B gezeigt werden.
Die Responserate lag insgesamt (d.h. sowohl komplette als auch partielle Response) unter Micafungin bei 89.6% (181/202), unter liposomalem Amphotericin B bei 89.5% (170/190). Bei den insgesamt 24 Patienten, welche zu Beginn der Behandlung eine Neutropenie aufwiesen, lag die Responserate unter Micafungin bei 75% (liposomales Amphotericin B: 80%).
Die Responseraten für Micafungin waren für Infektionen durch Candida albicans (n=102) und solche durch non albicans-Species (n=151) weitgehend vergleichbar (89.2% bzw. 88.1%). Für C. glabrata (n=23) war die Responserate mit 82.6% geringfügig niedriger als für die übrigen Species.
Ösophageale Candidiasis
In einer randomisierten Doppelblindstudie erhielten n=518 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit ösophagealer Candidiasis entweder Micafungin (150 mg/Tag) oder Fluconazol (200 mg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 14 Tagen. Am Behandlungsende wurde ein endoskopischer Schweregrad von 0 (endoskopische Heilung) bei 87,7 % (228/260) der Patienten in der Micafungin-Gruppe bzw. 88,0 % (227/258) in der Fluconazol-Gruppe beobachtet (95 % KI für Differenz: [-5,9 %, 5,3 %]). Non-Inferiority von Micafungin gegenüber Fluconazol konnte gezeigt werden.
Wirksamkeit bei invasiver Candidiasis in der pädiatrischen Population
Die Wirksamkeit von Micafungin bei Neugeborenen und jungen Säuglingen < 4 Monaten wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie erhielten n=30 Patienten mit invasiver Candidiasis und/oder Candidämie entweder Micafungin 10 mg/kg pro Tag oder konventionelles Amphotericin B-Desoxycholat (CAB) 1,0 mg/kg pro Tag für 1-42 Tage (mittlere Dauer 18,6 Tage) bzw. 6-42 Tage (im Mittel 15,5 Tage). Der Primärendpunkt, das pilzfreie Überleben eine Woche nach Therapieende, wurde unter Micafungin bei 60%, unter dem Komparator bei 70% der Patienten erreicht. Die Mortalität betrug 15% vs. 10%. In den weiteren Sekundärendpunkten (wie klinischem und mykologischem Ansprechen) waren die Befunde für Micafungin ähnlich jenen für CAB.
Die Wirksamkeit von Micafungin in dieser Altersgruppe wurde ausserdem an den gepoolten Daten zweier weiterer Studien untersucht, einer unkontrollierten, pharmakokinetischen Studie und einer unkontrollierten, pharmakokinetischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie. In diesen Studien erhielten insgesamt 39 Neugeborene und Säuglinge im Alter von <4 Monaten mindestens 8 mg/kg/Tag Micafungin über einen Behandlungszeitraum von 7 bis 26 Tagen. Von den 26 vollständig auswertbaren Patienten zeigten 19 (73%) ein mykologisches Ansprechen am Ende der Behandlung. Die Gesamtmortalität über einen Zeitraum von 30 Tagen ab Behandlungsbeginn betrug 8 %.
Alle genannten Studien wiesen jedoch keine ausreichende Power für eine statistische Analyse auf und können daher nur als exploratorisch gelten.
Die Wirksamkeit für die Behandlung einer invasiven Candidiasis mit Befall des ZNS (Candida-Meningoenzephalitis) ist nicht ausreichend erwiesen. Insbesondere ist die für die Behandlung dieser Manifestationsform erforderliche Dosis nicht bekannt, da nur äusserst limitierte klinische Daten vorliegen. In einem Tiermodell konnte eine Aktivität von Micafungin im Hirngewebe gezeigt werden, und in Einzelfällen wurde Micafungin im Liquor von pädiatrischen Patienten mit Verdacht auf Candida-Meningoenzephalitis nachgewiesen. Die limitierten klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten <4 Monate zur Therapie einer Candidiasis mit Meningoenzephalitis eine Dosis von 10mg/kg/Tag erforderlich ist, die Datenlage ist jedoch für konkrete Dosierungsempfehlungen nicht ausreichend. In publizierten Studien wurden Dosen bis 15mg/kg/Tag untersucht, ohne dass dabei zusätzliche Sicherheitssignale beobachtet worden wären.