Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Der Repaglinide Metabolismus wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche Interakti- onen sind deshalb vom Arzt zu beachten.
Der Metabolismus und damit die Clearance von Repaglinide kann durch CYP3A4- und CYP2C8 Inhi- bitoren und Induktoren verändert werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn beide Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 gleichzeitig zusammen mit Repaglinide verabreicht werden.
Basierend auf in vitro Daten scheint Repaglinide ein Substrat für die aktive hepatische Aufnahme zu sein (Transportprotein für organische Anionen OATP1B1). Arzneimittel, die OATP1B1 inhibieren, kön- nen ebenso das Potential haben, die Plasmakonzentration von Repaglinide zu erhöhen, wie es für Ciclosporin gezeigt wurde.
Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide verstärken und/oder verlängern: Gemfibrozil, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Trimethoprim, Ciclospo- rin, Deferasirox, Clopidogrel, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Betarezepto- renblocker, Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer, Salizylate, NSAIDS, Octreotid, Alkohol und Anabolika (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Kombination von Repaglinide (Einzeldosis von 0,25 mg) mit Gemfibrozil (zweimal täglich 600 mg), einem Inhibitor von CYP2C8 kam es bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der AUC von Re- paglinide um das 8,1-fache und von Cmax um das 2,4-fache. Die Repaglinidekonzentration im Plasma war nach 7 Stunden durch Gemfibrozil um das 26,8-fache erhöht. Die Halbwertszeit verlän- gert sich von 1,3 Stunden auf 3,7 Stunden. Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil und Repaglinide ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim (160 mg zweimal täglich), einem moderaten CYP2C8 Inhi- bitor, und Repaglinide (eine Einzeldosis von 0,25 mg) resultierte in einer Erhöhung der Repaglinide- AUC, von Cmax und t½ (1,6-fach, 1,4-fach bzw. 1,2-fach) ohne statistisch signifikante Wirkungen auf die Blutzuckerspiegel bei subtherapeutischer Repaglinide-Dosierung. Dosierungen höher als 0,25 mg Repaglinide und 320 mg Trimethoprim sollten nur mit gründlicher Überwachung des Blutzuckers so- wie der klinischen Parameter erfolgen.
Rifampicin, ein potenter Induktor von CYP3A4, aber auch von CYP2C8, wirkt sowohl als Induktor als auch Inhibitor auf den Metabolismus von Repaglinide. Sieben Tage Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg), gefolgt von gleichzeitiger Gabe von Repaglinide (eine Einzeldosis von 4 mg) am siebten
Tag resultierte in einer 50% niedrigeren AUC (Effekt einer Kombination aus Induktion und Inhibition). Wenn Repaglinide 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis gegeben wurde, war eine Reduktion der Repaglinide-AUC um 80% zu beobachten (Effekt der Induktion alleine).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Repaglinide sollte die Blutzuckerkonzentration bis zu 2 Wochen nach Absetzen von Rifampicin sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass andere Induktoren, wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut, einen ähn- lichen Effekt haben können.
CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repagli- nide sowie Cmax um das 1,2-fache.
Die gleichzeitige Gabe von 100 mg Itraconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC um das 1,4-fache.
Die gleichzeitige Gabe von 250 mg Clarithromycin erhöhte die AUC von Repaglinide leicht um das 1,4- und Cmax um das 1,7-fache.
In-vivo-daten
In einer Studie, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurde, erhöhte die gleichzeitige Anwen- dung von Repaglinide (eine Einzeldosis von 0,25 mg) und Ciclosporin (Mehrfachdosierung von 100 mg) die Repaglinide-AUC und Cmax etwa 2,5-fach bzw. 1,8-fach. Da die Wechselwirkung bei Dosie- rungen von mehr als 0,25 mg Repaglinide nicht untersucht wurde, muss die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Repaglinide vermieden werden. Wenn die Kombination erforderlich erscheint, muss eine gründliche Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (30 mg/kg/Tag, 4 Tage), einem mittelgradigen Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4, und Repaglinide (Ein- zeldosis, 0,5 mg) zu einer 2,3-fachen (90% KI [2,03-2,63]) Erhöhung der systemischen Repaglinide- Exposition (AUC) gegenüber der Kontrollgruppe, einem 1,6-fachen (90% KI [1,42-1,84]) Anstieg von Cmax und einem kleinen, signifikanten Abfall der Blutzuckerwerte. Da die Wechselwirkung mit Dosie- rungen über 0,5 mg Repaglinide nicht ermittelt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von De- ferasirox und Repaglinide vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung erforderlich er- scheint, sind eine gründliche klinische Überwachung sowie eine gründliche Überwachung der Blutzu- ckerwerte durchzuführen.
In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel (300 mg am Tag 1, und 75 mg täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen), einem Inhibitor von CYP2C8, und Repaglinide (Einzeldosis von 0.25 mg am Tag 1 und 3) zu einer 5,1-fachen bezie- hungsweise 3,9-fachen Erhöhung der systemischen Repaglinide-Exposition (AUC0-∞) und einem ge- ringen aber signifikanten Abfall der Blutzuckerwerte.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Repaglinide Rivopharm
Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Nifedipin, Estrogen oder Simvastatin, alles Substrate von CYP3A4, mit Repaglinide verändern die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinide nicht signifikant.
Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide vermindern: Orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsen- hormone, Sympathomimetika.
Falls Repaglinide zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinide hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden, sollten ebenfalls Interaktionen in Erwägung ge- zogen werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit diversen Arzneimitteln oder auch nach Absetzen von Therapien, sollten Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältig überwacht werden.