Pharmakokinetik

Absorption
Repaglinide wird aus dem Verdauungstrakt schnell absorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird inner- halb einer Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach aufgrund der kurzen Halbwertszeit schnell wieder ab, so dass Repaglinide nach 4-6 Stunden vollständig eliminiert ist.
Bei der Verabreichung von Repaglinde 0, 15 oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder während des Fastens wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Repaglinide beo- bachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Repaglinide beträgt 63%.
Distribution
Repaglinide besitzt ein geringes Verteilungsvolumen von 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intra- zelluläre Flüssigkeit überein) und weist eine sehr hohe Plasmaproteinbindung (über 98%) auf.
In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der Repaglinidekonzentratio- nen beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35%).
Metabolismus
Repaglinide wird in der Leber vollständig durch oxidative Ringöffnung, Hydroxylierung, Desalkylierung und Glucuronidierung zu verschiedenen Metaboliten abgebaut. Die oxidative Biotransformation wird durch CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Die Hauptmetaboliten sind inaktiv.
Elimination
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ca. 1 Stunde. Repaglinide und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Weniger als 1% des verabreichten Arzneimittels konnte in den Faeces als unveränderte Substanz nachgewiesen werden. Ein geringfügiger Anteil (we- niger als 8%) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Repaglinidekonzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ-2-Diabe- tespatienten erhöht: Die AUC (± SD) beträgt bei gesunden Probanden nach einer Einzeldosis von 2 mg 31,4 (± 28,3) ng/ml × h und bei älteren Typ-2-Diabetespatienten 117,9 (± 83,8) ng/ml × h. Bei Pa- tienten mit Leberinsuffizienz beträgt die AUC bei einer Einzeldosis von 4 mg 304,9 (± 228,0) ng/ml × h; damit ist die AUC deutlich höher als bei Gesunden.
Die Behandlung mit Repaglinide (3× 2 mg pro Tag) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstö- rung (Kreatininclearance: 20-39 ml/min) während 5 Tagen resultierte in einer signifikanten Verdoppe- lung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunk- tion. Die Daten bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <20 ml/min) sind limitiert.