Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie und Rhabdomyolyse
Fibrat- und Statinmonotherapie erhöhen das Myositis- oder Myopathie-Risiko und wurden mit Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht. Die Daten von Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass das Rhabdomyolyse-Risiko erhöht ist, wenn Fibrate zusammen mit einem Statin verabreicht werden. Wichtige Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die die Statinkonzentrationen erhöhen und dieses Risiko vergrössern könnten, entnehmen Sie bitte der Fachinformation des jeweiligen Statins. Das Risiko schwerer Muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Nierenversagen oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Myalgie wurde bei 3,3% der mit Trilipixmonotherapie behandelten Patienten und bei 3,1% bis 3,5% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten berichtet, im Vergleich zu 4,7% bis 6,1% der mit Statinmonotherapie behandelten Patienten. Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) auf mehr als das fünffache des oberen Normwerts traten bei keinem der mit Trilipixmonotherapie behandelten Patienten und bei 0,2% bis 1,2% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0,4% bis 1,3% der mit Statinmonotherapie behandelten Patienten.
Bei Patienten mit diffusen Myalgien, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln und/oder ausgeprägten Erhöhungen der CPK-Spiegel sollte Myopathie in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten unerklärliche Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln sofort mitteilen, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Bei Patienten, die über diese Symptome klagen, sollten die CPK-Spiegel kontrolliert werden, und die Therapie mit Trilipix und Statin sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel (Konzentration höher als das Fünffache der Obergrenze des Normalbereichs) auftreten oder Myopathie oder Myositis diagnostiziert wird.
Die Patienten sind zu instruieren, auf Warnsymptome einer Rhabdomyolyse zu achten. Die Patienten sollten das Auftreten von Muskelschmerzen oder Muskelschwäche sofort mitteilen. Im Zweifelsfall ist die Therapie abzubrechen.
Nierenfunktion
Bei Patienten, die Trilipix als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Statinen erhielten, sowie bei Patienten, die Fenofibrat erhielten, sind reversible Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel berichtet worden. In der gepoolten Analyse der drei kontrollierten Doppelblindstudien, bei denen Trilipix als Monotherapie oder in Kombination mit Statinen verabreicht wurde, traten Erhöhungen der Kreatinin auf >2 mg/dL bei 0,8% der mit Trilipixmonotherapie behandelten Patienten und bei 1,1% bis 1,3% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0% bis 0,4% der mit Statinmonotherapie behandelten Patienten. Die Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel waren im Allgemeinen im Zeitverlauf stabil ohne Anzeichen fortgesetzter Steigerungen der Serum-Kreatinin-Spiegel unter Langzeittherapie und kehrten nach Abbruch der Behandlung tendenziell zum Ausgangswert zurück. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Die Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung, die Trilipix nehmen, wird empfohlen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienzrisiko, wie z.B. ältere Patienten und Diabetiker, sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei einer klinisch relevanten Reduktion der Kreatinin-Clearance sollte die Behandlung unterbrochen werden. Es empfiehlt sich, die Nierenfunktion innerhalb der ersten drei Monate nach Behandlungsbeginn und danach regelmässig zu überwachen.
Hepatotoxizität
Schwerwiegende, medikamenteninduzierte Leberschädigungen (drug-induced liver injury, DILI), einschliesslich Fälle, die eine Lebertransplantation erforderlich machten, und Fälle, die zum Tod führten, sind nach dem Inverkehrbringen unter Fenofibrat gemeldet worden. Fälle von DILI sind innerhalb der ersten Wochen der Behandlung oder mehrere Monate nach Beginn der Therapie gemeldet worden. In manchen Fällen sind die DILI nach Absetzen der Fenofibrat-Behandlung reversibel gewesen. Patienten mit DILI hatten Anzeichen und Symptome wie dunklen Urin, abnormalen Stuhl, Ikterus, Unwohlsein, abdominale Schmerzen, Myalgie, Gewichtsverlust, Pruritus und Nausea.
Bei vielen Patienten sind gleichzeitig erhöhte Werte für Gesamtbilirubin, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) im Serum festgestellt worden. DILI sind als hepatozelluläre, chronische aktive und cholestatische Hepatitis beschrieben worden. Ausserdem kam es zu Zirrhose in Verbindung mit chronischer aktiver Hepatitis.
In einer gepoolten Analyse der drei kontrollierten Doppelblindstudien, bei denen Trilipix als Monotherapie oder in Kombination mit Statinen verabreicht wurde, traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts zu zwei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten von ALT und AST bei 1,9% bzw. 0,2% der mit Trilipix-Monotherapie behandelten Patienten und bei 1,3% bzw. 0,4% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten auf. Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts von ALT und AST traten bei keinem der Patienten auf, die eine niedrig bis mittelhoch dosierte Statin-Monotherapie erhielten. Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts von ALT und AST traten bei 0,8% bzw. 0,4% der Patienten auf, die eine hoch dosierte Statin-Monotherapie erhielten. In einer Langzeitstudie zu Trilipix, welches in Kombination mit Statinen bis zu 52 Wochen verabreicht wurde, traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts zu zwei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten von ALT und AST bei 1,2% bzw. 0,5% der Patienten auf. Wenn Transaminasebestimmungen entweder nach Abbruch der Behandlung oder im weiteren Behandlungsverlauf erfolgten, wurde meist eine Rückkehr in den Normbereich beobachtet. Erhöhungen von ALT und/oder AST gingen nicht mit Erhöhungen des Bilirubins oder klinisch signifikanten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase einher.
In einer gepoolten Analyse von 10 Placebo-kontrollierten Studien mit Fenofibrat traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts von ALT bei 5,3% der mit Fenofibrat behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Erhöhungen der Transaminasen, die bei der Fenofibrattherapie beobachtet wurden, könnte dosisabhängig sein. In einer achtwöchigen Dosisfindungsstudie zu Fenofibrat bei der Hypertriglyzeridämie war die Häufigkeit von ALT- oder AST-Erhöhungen auf ≥ dem Dreifachen des oberen Normwerts 13% bei Patienten, die Dosierungen entsprechend 90 mg bis 135 mg Trilipix einmal täglich erhielten, und 0% bei denen, die Dosierungen entsprechend 45 mg Trilipix einmal täglich oder weniger oder Placebo erhielten.
Hepatozelluläre, chronisch-aktive und cholestatische Hepatitis wurde bei Fenofibrat-Therapie nach Expositionen über Wochen bis mehrere Jahre beobachtet. In äusserst seltenen Fällen ist in Verbindung mit der chronisch aktiven Hepatitis eine Zirrhose berichtet worden.
Fenofibrat ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und unklaren persistierenden Leberfunktionsanomalien (siehe «Kontraindikationen»). Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschliesslich Serum- ALT, AST und Gesamtbilirubin, bei Baseline und regelmässig im Verlauf der Therapie mit Fenofibrat. Setzen Sie Fenofibrat bei Entwicklung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung oder anhaltend erhöhten Enzymspiegeln ab (ALT oder AST >3-Fache der Obergrenze des Normalwerts oder bei gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins). Nehmen Sie die Fenofibrat-Behandlung bei diesen Patienten nicht wieder auf, wenn es keine andere Erklärung für die Leberschädigung gibt.
Pankreatitis
Bei Patienten, die Arzneimittel der Fibratklasse einschliesslich Trilipix nehmen, ist Pankreatitis bekannt geworden. Dieses Ereignis kann durch Wirkungslosigkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie, direkte Arzneimittelwirkung oder ein sekundäres Phänomen begründet sein, das durch Gallenstein oder Sludge-Bildung mit Obstruktion des Hauptgallengangs bewirkt wird.
Cholelithiasis
Trilipix, wie auch Fenofibrat, Clofibrat und Gemfibrozil kann die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle erhöhen, was möglicherweise zu einer Cholelithiasis führen kann. Wenn Verdacht auf Cholelithiasis besteht, sind Gallenblasenuntersuchungen angezeigt. Wenn Gallensteine gefunden werden, sollte die Trilipixtherapie abgebrochen werden.
Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität
Es gibt Hinweise, dass die Behandlung mit Fibraten Ereignisse von koronarer Herzkrankheit vermindern kann, es ist aber nicht gezeigt worden, dass sie die Gesamtmortalität bei der primären oder sekundären Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen verringern.
Die «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes» (ACCORD) Lipidstudie war eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie von 5'518 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibraten behandelt wurden. Die Therapie mit Fenofibraten plus Simvastatin zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie beim zusammengefassten primären Endpunkt des nicht-tödlichen Myokardinfarktes, des nicht-tödlichen Schlaganfalls und des kardiovaskulären Todes (hazard ratio 0,92; 95% KI 0,79-1,08, p=0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74%). In der vordefinierten Untergruppe der dyslipidaemischen Patienten, die als diejenigen im untersten Tertil des HDL-C (≤34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/L) und im obersten Tertil des TG (≥204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/L) zu Studienbeginn definiert wurde, zeigten Fenofibrate plus Simvastatintherapie eine relative Reduktion von 31% im Vergleich zu Simvastatin-Monotherapie für den zusammengefassten primären Endpunkt Todes (hazard ratio 0,69; 95% KI 0,49-0,97, p=0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95%).
Venothromboembolische Krankheit
In der FIELD-Studie wurden in der mit Fenofibrat behandelten Gruppe höhere Raten an Lungenembolie (LE) und tiefe Venenthrombose (TVT) beobachtet als in der Placebogruppe. Von den 9'795 in der FIELD-Studie eingeschlossenen Patienten waren 4'900 in der Placebogruppe und 4'895 in der Fenofibratgruppe. Für TVT gab es 48 Ereignisse (1%) in der Placebogruppe und 67 (1%) in der Fenofibratgruppe (p=0,074); und für LE gab es 32 (0,7%) Ereignisse in der Placebogruppe und 53 (1%) in der Fenofibratgruppe (p=0,022).
Im Coronary Drug Project erlitt ein höherer Anteil der Clofibratgruppe eine definitive oder verdächtigte tödliche oder nicht-tödliche LE oder Thrombophlebitis als in der Placebogruppe (5,2% vs. 3,3% nach fünf Jahren; p<0,01).