ZusammensetzungWirkstoffe
Mirtazapinum.
Hilfsstoffe
Mirtazapin Sandoz eco 15 mg
Mannitolum, povidonum K30, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, aspartamum 3 mg, calcii stearas, aromatica (Orangenaroma, Pfefferminzaroma) cum alcohol benzylicus.
Mirtazapin Sandoz eco 30 mg
mannitolum, povidonum K 30, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, aspartamum 6 mg, calcii stearas, aromatica (Orangenaroma, Pfefferminzaroma) cum alcohol benzylicus.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMirtazapin Sandoz eco ist indiziert:
·Zur Akutbehandlung der unipolaren depressiven Episode.
·Zur Erhaltungstherapie im Falle einer Remission unter Mirtazapin Sandoz eco während der Akuttherapie einer unipolaren depressiven Episode für die Dauer von 4–6 Monaten gemäss aktueller Behandlungsempfehlungen für Depressionen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss dabei regelmässig überprüft werden.
Bei rezidivierender unipolarer depressiver Störung mit initialem Therapieansprechen auf Mirtazapin konnte mit einer bis zu einjährigen Therapie mit Mirtazapin eine anhaltende Wirksamkeit festgestellt werden. Es muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis regelmässig überprüft werden und in Betracht gezogen werden, dass es auch andere Möglichkeiten der Rezidivprophylaxe bei unipolaren depressiven Episoden gibt.
Dosierung/AnwendungErwachsene
Die wirksame tägliche Dosis liegt normalerweise zwischen 15–45 mg. Die Anfangsdosis beträgt 15 oder 30 mg. Normalerweise beginnt die Mirtazapin-Wirkung nach 1–2 Behandlungswochen. Die Behandlung mit einer adäquaten Dosis sollte nach 2–4 Wochen in einem positiven Ansprechen resultieren. Bei ungenügendem Ansprechen kann auf die maximale Dosis erhöht werden. Erfolgt kein Ansprechen innerhalb weiterer 2–4 Wochen sollte die Behandlung gestoppt werden.
Die Behandlung sollte vorzugsweise fortgesetzt werden bis der Patient für die Dauer von 6 Monaten komplett symptomfrei ist. Dann kann die Behandlung schrittweise abgesetzt werden.
Ältere Patienten
Die empfohlene Dosierung ist gleich wie bei Erwachsenen. Bei älteren Patienten ist eine Dosiserhöhung sorgfältig zu überwachen, um ein zufriedenstellendes und sicheres Ansprechen zu gewährleisten.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Mirtazapin Sandoz eco sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da die Wirksamkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde und Bedenken zur Sicherheit vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Clearance von Mirtazapin kann erniedrigt sein bei Patienten mit moderater bis schwerwiegender Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <40 ml/min). Dies sollte bei der Verschreibung von Mirtazapin Sandoz eco berücksichtigt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Clearance von Mirtazapin kann erniedrigt sein bei Patienten mit Leberinsuffizienz. Dies sollte bei der Verschreibung von Mirtazapin Sandoz eco berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da diese Patienten nicht untersucht worden sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mirtazapin hat eine Eliminations-Halbwertszeit von 20–40 h und eignet sich daher zur Verabreichung als Einmaldosis. Mirtazapin Sandoz eco sollte vorzugsweise abends vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Mirtazapin Sandoz eco kann auch in zwei geteilten Dosen verabreicht werden (morgens und abends; die höhere Dosis sollte abends eingenommen werden).
Patienten mit Depressionen sollten für eine ausreichend lange Zeitspanne von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um Symptomfreiheit zu gewährleisten.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Mirtazapin schrittweise zu beenden, um Entzugssymptome zu vermeiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweis zu vergessenen Einnahmen der Schmelztabletten
·Bei einer abendlichen Tagesdosis: Die vergessene Dosis sollte wegen der evtl. auftretenden Müdigkeit bei morgendlicher Einnahme ausgelassen werden. Am nächsten Abend ist die normale Dosis einzunehmen.
·Bei 2x täglicher Einnahme: Die vergessene Abenddosis soll nicht zusammen mit der Morgendosis eingenommen werden. Jedoch ist die vergessene Morgendosis zusammen mit der nächsten Abenddosis einzunehmen. Beim Vergessen beider Dosen eines Tages sollen diese ausgelassen werden und am folgenden Tag sind die normalen Dosen einzunehmen.
Korrekte Art der Einnahme
Mirtazapin Sandoz eco Schmelztabletten lösen sich auf der Zunge von selbst auf. Um das Zerfallen der Schmelztabletten zu vermeiden, dürfen diese nicht aus dem Blister gedrückt werden.
Jeder Blister enthält Schmelztabletten, die durch Perforation getrennt sind. Jede Einzeldosis soll vor der Einnahme vorsichtig entlang der Trennlinien abgerissen werden. Dann soll sorgfältig die Aluminiumfolie abgezogen werden, wobei mit der mit einem Pfeil markierten Ecke begonnen werden soll.
Die Schmelztablette soll mit trockenen Händen herausgenommen werden und auf die Zunge gelegt werden. Die Schmelztablette wird sich rasch auflösen und kann dann unzerkaut ohne Flüssigkeit heruntergeschluckt werden (Abbildungen siehe Packungsbeilage).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Mirtazapin oder einem der Hilfsstoffe.
Mirtazapin soll weder zusammen mit MAO-Hemmern (einschliesslich Linezolid, ein Antibiotikum und reversibler, nicht-selektiver Monoaminooxidasehemmer), noch innerhalb der ersten zwei Wochen nach deren Absetzen verwendet werden. Auch sollen MAO-Hemmer frühestens zwei Wochen nach Abschluss einer Behandlung mit Mirtazapin verabreicht werden (vgl. auch «Interaktionen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAnwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Mirtazapin Sandoz eco behandelt werden. In klinischen Studien wurde bei Kindern und Jugendlichen suizidales Verhalten (Suizidversuch und Suizidgedanken) und Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wutausbrüche) unter der Behandlung mit Antidepressiva häufiger beobachtet als unter der Behandlung mit Placebo. Falls aufgrund einer klinischen Notwendigkeit die Entscheidung getroffen wird, Mirtazapin Sandoz eco trotzdem zu verabreichen, sollte der Patient in Bezug auf das Auftreten von suizidalen Symptomen sorgfältig überwacht werden. Des Weiteren fehlen Langzeit-Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Maturation, kognitiver Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Eine Depression ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid (suizidähnliche Ereignisse). Dieses Risiko besteht bis zum Zeitpunkt einer signifikanten Remission. Da in den ersten Wochen der Behandlung möglicherweise noch keine Zustandsverbesserung eintritt, sollten die Patienten bis zum Eintreten einer Verbesserung engmaschig überwacht werden. Die allgemeine klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Genesung am grössten ist.
Es ist bekannt, dass bei Patienten mit vorausgegangenen suizidähnlichen Ereignissen oder solche mit ausgeprägten Suizidgedanken vor Behandlungsbeginn ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche besteht. Diese Patienten sollten daher während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Eine Meta-Analyse placebokontrollierter Studien mit Antidepressiva in erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Störungen zeigte ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten mit Antidepressiva im Vergleich zu Placebo in Patienten unter 25 Jahren.
Eine engmaschige Überwachung der Patienten, insbesondere Patienten mit einem hohen Risiko, sollte daher die Therapie mit Antidepressiva begleiten, dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
In Anbetracht der Suizidgefahr, vor allem zu Beginn der Behandlung, sollte dem Patienten nur die kleinste Menge an Mirtazapin Sandoz eco Schmelztabletten ausgehändigt werden, um im Einklang mit dem guten Patientenmanagement das Risiko für eine Überdosierung zu reduzieren.
Knochenmarksdepression
Es wurde von Knochenmarkdepression während der Behandlung mit Mirtazapin berichtet, die sich normalerweise als Granulozytopenie oder Agranulozytose zeigt. In klinischen Studien mit Mirtazapin gab es Berichte über das seltene Auftreten von reversibler Agranulozytose. In der Post-Marketing Periode gab es Berichte über sehr seltene Fälle von Agranulozytose, meist reversibel, in einigen Fällen jedoch tödlich. Die fatalen Fälle betrafen bisher meist Patienten, die älter als 65 Jahre waren. Der behandelnde Arzt sollte auf Symptome wie plötzliches hohes Fieber, Halsentzündung, Stomatitis oder andere Infektionsanzeichen achten; beim Auftreten solcher Symptome ist die Therapie abzubrechen und das Blutbild zu kontrollieren.
Ikterus
Beim Auftreten eines Ikterus sollte die Therapie abgebrochen werden.
Erkrankungen, die eine Überwachung erforderlich machen
Bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen ist die Dosis vorsichtig einzustellen. Zudem ist eine regelmässige und sorgfältige Überwachung erforderlich:
·Epilepsie und hirnorganisches Syndrom: Obwohl die klinische Erfahrung zeigt, dass epileptische Anfälle unter Mirtazapin Behandlung, ebenso wie bei anderen Antidepressiva, nur selten auftreten, sollte die Behandlung mit Mirtazapin Sandoz eco bei Patienten mit epileptischen Anfällen in der Vorgeschichte sorgfältig begonnen werden. Die Behandlung sollte bei jedem Patienten abgebrochen werden, der Anfälle entwickelt oder bei dem sich die Häufigkeit der Anfälle erhöht.
·Leberinsuffizienz: Nach einer einzelnen Dosis von 15 mg Mirtazapin, war die Clearance bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ungefähr um 35% verringert, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Die mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin war um ungefähr 55% erhöht.
·Niereninsuffizienz: Nach einer einzelnen Dosis von 15 mg Mirtazapin, war bei Patienten mit moderater (10 ml/min ≤ Kreatininclearance <40 ml/min) und schwerer (Kreatininclearance <10 ml/min) Niereninsuffizienz die Clearance von Mirtazapin im Vergleich zu normalen Probanden um 30% respektive 50% erniedrigt. Die mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin war um ungefähr 55% respektive 115% erhöht. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden keine signifikanten Unterschiede gefunden bei Patienten mit milder Niereninsuffizienz (40 ml/min ≤ Kreatininclearance <80 ml/min).
·Herzerkrankungen wie Erregungsleitungsstörungen, Angina pectoris und kurz vorangegangenem Myokardinfarkt. Hierbei sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden und die Dosierung jeder Begleittherapie vorsichtig dosiert werden.
·Hypotonie.
·Diabetes mellitus: In Patienten mit Diabetes verändern Antidepressiva möglicherweise die Blutzuckerregulierung. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.
Wie bei anderen Antidepressiva sollten die folgenden Punkte berücksichtigt werden:
·Unter der Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit Schizophrenie oder anderen psychotischen Störungen die psychotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.
·Die Patienten sollten genau überwacht werden hinsichtlich des möglichen «Switch» Risikos (Wechsel in manische Symptomatik). Die Behandlung mit Mirtazapin sollte gestoppt werden, falls die Erkrankung in die manische Phase übergeht.
·Obwohl Mirtazapin kein Suchtpotential besitzt, zeigen Post-Marketing Erfahrungen, dass die abrupte Beendigung der Behandlung nach Langzeit-Verabreichung manchmal in Entzugserscheinungen resultiert. Die meisten Entzugsreaktionen sind schwach und selbsteingrenzend. Von den berichteten Entzugssymptomen sind die am häufigsten vorkommenden: Schwindel, Agitation, Angstgefühle, Kopfschmerzen und Übelkeit. Obwohl diese Symptome als Entzugssymptome gemeldet wurden, sollte man beachten, dass diese Symptome auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen könnten. Bereits unter «Dosierung/Anwendung» wird darauf hingewiesen, dass es empfehlenswert ist, die Mirtazapin Behandlung schrittweise abzusetzen.
·Patienten mit Miktionsstörungen wie Prostatahypertrophie und Patienten mit akutem Engwinkelglaukom und erhöhtem intraokularem Druck sollten vorsichtig behandelt werden (obwohl bei Mirtazapin, aufgrund seiner nur sehr schwachen anticholinergen Eigenschaften, Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind).
·Akathisie/psychomotorische Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva wurde in Verbindung gebracht mit der Entwicklung einer Akathisie, welche charakterisiert ist durch eine subjektiv unangenehme oder quälende Unruhe und Bewegungsdrang, begleitet durch die Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Bei Patienten, welche diese Symptome entwickeln, könnte eine Dosiserhöhung schädlich sein.
·Nach Markteinführung von Mirtazapin wurde über Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de Pointes, ventrikulärer Tachykardie und plötzlichem Tod berichtet. Die Mehrzahl der Berichte waren mit einer Überdosierung verbunden oder traten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung, einschliesslich der gleichzeitigen Anwendung von anderen QTc verlängernden Arzneimitteln, auf (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»). Patienten mit Herzkreislaufkrankheiten oder mit QT-Verlängerung in der Familienanamnese sollten mit Vorsicht behandelt werden, dies gilt auch bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen QTc verlängernden Arzneimitteln.
Schwere Nebenwirkungen an der Haut
Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bullöse Dermatitis und Erythema multiforme, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Mirtazapin-Behandlungen berichtet. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Mirtazapin Sandoz eco unverzüglich beendet werden. Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Mirtazapin Sandoz eco eine dieser Reaktionen entwickelt, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Mirtazapin Sandoz eco zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.
Hyponatriämie
Es gibt sehr seltene Berichte über das Auftreten von Hyponatriämie unter Anwendung von Mirtazapin, die wahrscheinlich auf Grund einer inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) entsteht. Mit Vorsicht vorgegangen werden sollte speziell bei Patienten mit einem hohen Risiko, wie ältere Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche das Risiko für Hyponatriämie erhöhen.
Serotonin-Syndrom
Interaktionen mit serotonergen Wirkstoffen: Das Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) gleichzeitig mit serotonergen Wirkstoffen verabreicht werden (siehe auch «Interaktionen»). Mögliche Symptome des Serotonin-Syndroms sind: Hyperthermie, Rigor, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der Vitalzeichen, Veränderungen des mentalen Zustands einschliesslich Verwirrung, Reizbarkeit und extreme Agitation fortschreitend bis zu Delirium und Koma. Wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden, ist Vorsicht geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich. Wenn solche Ereignisse auftreten, sollte die Behandlung mit Mirtazapin Sandoz eco beendet und eine supportive Behandlung der Symptome begonnen werden. Post-Marketing Erfahrungen zeigen, dass ein Serotonin-Syndrom sehr selten bei Patienten auftritt, die mit Mirtazapin allein behandelt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Ältere Patienten
Ältere Patienten reagieren oft empfindlicher, insbesondere in Hinsicht auf Nebenwirkungen von Antidepressiva. Während den klinischen Studien mit Mirtazapin wurden jedoch unerwünschte Wirkungen bei älteren Patienten nicht häufiger gemeldet als in anderen Altersgruppen.
Hilfsstoffe
Aspartam
Mirtazapin Sandoz eco 15 mg Schmelztabletten enthalten 3 mg Aspartam, Mirtazapin Sandoz eco 30 mg Schmelztabletten enthalten 6 mg Aspartam. Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Jede Schmelztablette mit 15 mg resp. 30 mg Mirtazapin enthält 1,7 mg resp. 3,4 mg Phenylalanin; dies kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.
Benzylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält Benzylalkohol.
Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping-Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
·CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin und Phenytoin erhöhen die Mirtazapin-Clearance um das Zweifache mit der Folge, dass die Mirtazapin-Plasmakonzentrationen im Durchschnitt um 60% respektive 45% sinken. Falls Carbamazepin oder ein anderer Induktor des hepatischen Metabolismus (wie Rifampicin) einer Mirtazapin-Behandlung hinzugefügt wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden. Falls die Behandlung mit solchen Arzneimitteln abgebrochen wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls reduziert werden.
·Die gleichzeitige Verabreichung des potenten CYP3A4 Inhibitors Ketokonazol führt zu einer Erhöhung des Mirtazapin-Plasmaspiegels und der AUC von 40% bzw. 50%.
·Wenn Cimetidin (ein schwacher CYP1A2-, CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitor) mit Mirtazapin verabreicht wird, kann die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin um mehr als 50% ansteigen. Wenn Mirtazapin gemeinsam mit potenten CYP3A4-Inhibitoren, HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Cimetidin oder Nefazodon verabreicht wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte eventuell erniedrigt werden.
·Interaktionsstudien ergaben keine relevanten pharmakokinetischen Effekte bei gleichzeitiger Behandlung mit Mirtazapin und Paroxetin, Amitriptylin, Risperidon oder Lithium.
Pharmakodynamische Interaktionen
·Mirtazapin soll nicht gleichzeitig mit MAO-Inhibitoren (einschliesslich Linezolid, ein Antibiotikum und reversibler, nicht-selektiver Monoaminooxidasehemmer) oder innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer solchen Therapie verabreicht werden. Umgekehrt sollen Patienten, die mit Mirtazapin behandelt wurden, erst zwei Wochen nach dem Absetzen von Mirtazapin mit MAO-Inhibitoren behandelt werden (siehe auch «Kontraindikationen»).
·Ähnlich wie mit SSRIs, kann ausserdem die gleichzeitige Verabreichung anderer serotonerger Wirksubstanzen (L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Methylenblau, Lithium, SSRIs, Venlafaxin, Johanniskraut – Hypericum perforatum – Präparate) zum Auftreten Serotonin-assoziierter Effekte führen (siehe Serotonin Syndrom in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
·Mirtazapin kann die sedative Wirkung von Benzodiazepinen oder anderen Sedativa (namentlich die meisten Antipsychotika, H1-Antihistaminika, Opioide) verstärken; bei gleichzeitiger Verschreibung mit Mirtazapin ist Vorsicht geboten.
·Mirtazapin kann die zentralnervös-dämpfende Wirkung von Alkohol erhöhen. Patienten sollten deshalb auf die Einnahme alkoholischer Getränke verzichten, solange sie Mirtazapin einnehmen.
·Bei einer täglichen Dosis von 30 mg Mirtazapin gibt es eine statistisch signifikante Erhöhung der International-Normalised-Ratio (INR) bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden. Da bei einer höheren Mirtazapin-Dosis eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Mirtazapin der INR überwacht werden.
·Das Risiko einer QT-Verlängerung und/oder ventrikulären Arrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) kann erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern (z.B. einige Antipsychotika und Antibiotika) oder im Falle einer Mirtazapin Überdosierung.
Schwangerschaft, StillzeitEs liegen keine Daten mit Mirtazapin aus klinisch kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Begrenzte Daten über die Anwendung von Mirtazapin bei schwangeren Frauen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen hin. Studien bei Tieren zeigten keine klinisch relevanten teratogenen Wirkungen, es wurde jedoch Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Mirtazapin an Schwangere. Falls Mirtazapin Sandoz eco bis zur oder kurz vor der Geburt verabreicht wird, wird eine postnatale Überwachung des Neugeborenen empfohlen, um möglichen Entzugserscheinungen Rechnung zu tragen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Mirtazapin Sandoz eco eine adäquate Kontrazeption anwenden.
Tierstudien und begrenzte Daten beim Menschen zeigten die Exkretion von Mirtazapin nur in sehr kleinen Mengen in die Muttermilch. Ist eine Behandlung während der Stillzeit notwendig, soll abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenMirtazapin Sandoz eco kann die Konzentrationsfähigkeit und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen (speziell bei Behandlungsbeginn).
Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, sollten potentiell gefährliche Tätigkeiten, die Wachsamkeit und gute Konzentration erfordern in jedem Fall vermeiden. Dazu gehören beispielsweise das Lenken eines Fahrzeuges oder die Bedienung von Maschinen.
Unerwünschte WirkungenDepressive Patienten zeigen Symptome, die mit der Krankheit selbst in Zusammenhang stehen. Deshalb ist es manchmal schwierig festzustellen, welche Symptome aus der Krankheit selbst oder aus der Mirtazapin-Behandlung resultieren.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien bei mehr als 5% aller mit Mirtazapin behandelten Patienten auftreten, sind: Schläfrigkeit, Sedation, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Schwindel und Erschöpfung.
Sämtliche randomisierten, placebokontrollierten Studien in Patienten (neben depressiven Erkrankungen auch andere Indikationen einschliessend) wurden hinsichtlich unerwünschter Wirkungen ausgewertet. Die Meta-Analyse beinhaltet 20 Studien, mit einer geplanten Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen. An diesen Studien nahmen 1501 Patienten (134 Personenjahre), die bis zu 60 mg Mirtazapin erhielten, und 850 Patienten (79 Personenjahre), die Placebo erhielten, teil. Studienverlängerungen wurden nicht berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit mit der Placebo-Behandlung zu gewährleisten.
Die nachfolgende Auflistung zeigt die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien während einer Behandlung mit Mirtazapin statistisch signifikant häufiger auftraten als während einer Behandlung mit Placebo, ergänzt um unerwünschte Wirkungen aus Spontanberichten. Unerwünschte Wirkungen, die nur aus Spontanberichten stammen und nicht in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, wurde die Häufigkeit «unbekannt» zugeordnet.
Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden für unerwünschte Wirkungen verwendet, die in klinischen Studien beobachtet wurden:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10; ≥1/100); gelegentlich (<1/100; ≥1/1000); selten (<1/1000; ≥1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufigkeit unbekannt: Knochenmarksdepression (Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Thrombozytopenie), Eosinophilie.
Endokrine Erkrankungen
Häufigkeit unbekannt: Inadäquate ADH-Sekretion, Hyperprolaktinämie (und verwandte Symptome z.B. Galaktorrhoe und Gynäkomastie).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme1 (11,6%), gesteigerter Appetit1 (11,1%).
Häufigkeit unbekannt: Hyponatriämie (siehe auch endokrine Störungen, SIADH).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Abnormale Träume, Verwirrtheit, Angstgefühle2,5, Schlaflosigkeit3,5.
Gelegentlich: Alpträume2, Manie, Agitiertheit2, Halluzinationen, psycho-motorische Unruhe (inkl. Akathisie, Hyperkinesie).
Selten: Aggression.
Häufigkeit unbekannt: Suizidgedanken6, Suizidverhalten6, Schlafwandeln.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit1,4 (22,8%), Sedation1,4 (14,3%), Kopfschmerzen2 (13,9%).
Häufig: Lethargie1, Schwindel, Tremor, Amnesie.
Gelegentlich: Parästhesie2, Syndrom der unruhigen Beine «Restless legs Syndrom», Synkope.
Selten: Myoklonie.
Häufigkeit unbekannt: Krämpfe (Anfälle), Serotonin-Syndrom, orale Parästhesie, Dysarthrie.
Herzerkrankungen
Selten: Myokardinfarkt.
Häufigkeit unbekannt: Arrhythmien, Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, Torsade de pointes7.
Gefässerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie.
Gelegentlich: Hypotonie2.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit (15,5%).
Häufig: Übelkeit3, Diarrhoe2, Erbrechen2, Obstipation1.
Gelegentlich: Orale Hypoästhesie.
Selten: Pankreatitis.
Häufigkeit unbekannt: Mund-Ödeme, erhöhte Speichelbildung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Transaminasen-Anstieg.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag2.
Häufigkeit unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis bullosa, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen1.
Häufigkeit unbekannt: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufigkeit unbekannt: Harnretention.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufigkeit unbekannt: Brustvergrösserung, Gynäkomastie, Priapismus.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: periphere Ödeme1, Erschöpfung.
Häufigkeit unbekannt: generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem.
Untersuchungen
Häufigkeit unbekannt: Kreatinkinase erhöht.
1 Diese Ereignisse traten in klinischen Studien statistisch signifikant häufiger auf bei der Behandlung mit Mirtazapin als bei Placebo.
2 Diese Ereignisse traten in klinischen Studien häufiger auf bei der Behandlung mit Placebo als bei Mirtazapin, jedoch nicht statistisch signifikant.
3 Diese Ereignisse traten in klinischen Studien statistisch signifikant häufiger auf bei der Behandlung mit Placebo als bei Mirtazapin.
4 Eine Dosis-Reduktion führt in der Regel nicht zu verminderter Schläfrigkeit/Sedation, kann aber die antidepressive Wirkung gefährden.
5 Unter Behandlung mit Antidepressiva ist es generell möglich, dass sich Angstgefühle und Schlaflosigkeit (eventuell auch Symptome der Depression) entwickeln oder verschlimmern. Es gab Berichte über die Entwicklung oder Verschlimmerung von Angstgefühlen und Schlaflosigkeit unter Behandlung mit Mirtazapin.
6 Es gibt Berichte über Fälle von Suizidgedanken und Suizidverhalten unter Mirtazapin-Therapie oder kurz nach Beendigung der Behandlung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
7 Die Mehrzahl dieser Berichte waren mit einer Überdosierung verbunden oder traten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes auf, wie z.B. gleichzeitige Einnahme von QTc verlängernden Arzneimitteln oder bereits bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen, (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» sowie «Überdosierung»).
In Laboruntersuchungen bei klinischen Studien wurden vorübergehende Erhöhungen von Transaminasen und Gamma-Glutamyltransferasen beobachtet (jedoch wurden damit in Verbindung stehende unerwünschte Wirkungen bei Mirtazapin nicht statistisch signifikant häufiger gemeldet als bei Placebo).
Kinder und Jugendliche
Insgesamt war das Nebenwirkungsprofil von Mirtazapin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 7 und 18 Jahren ähnlich demjenigen von Erwachsenen. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien bei Kindern sehr häufig oder häufig beobachtet: Gewichtszunahme (48,8% unter Mirtazapin vs 5,7% unter Placebo), Urtikaria (11,8% unter Mirtazapin vs. 6,8% unter Placebo) und Hypertriglyzeridämie (2,9% unter Mirtazapin vs 0% unter Placebo).
Bezüglich weiterer unerwünschter Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen wie Suizidalität und Feindseligkeit, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie derzeitige Erfahrung bezüglich alleiniger Überdosierung mit Mirtazapin lässt darauf schliessen, dass die Symptome für gewöhnlich leicht sind. Es wurde von Depression des Zentralnervensystems mit Desorientierung und verlängerter Sedation berichtet, zusammen mit Tachykardie und schwacher Hyper- oder Hypotension. Allerdings sind auch schwerwiegendere Folgen (inkl. Todesfälle) mit sehr viel höheren Dosen als die therapeutischen Dosen (insbesondere bei gemischten Überdosierungen) möglich. In diesen Fällen wurde auch über QT-Verlängerung und Torsade de Pointes berichtet.
Bei Überdosierung ist eine Magenspülung mit einer symptomatischen Therapie zur Unterstützung der Vitalfunktionen einzuleiten. Eine EKG-Überwachung sollte durchgeführt werden. Aktivkohle kann in Betracht gezogen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N06AX11
Wirkungsmechanismus
Mirtazapin ist ein zentral aktiver präsynaptischer α2-Antagonist, der die zentrale noradrenerge und serotonerge Übertragung erhöht. Die Steigerung des Serotoninumsatzes wird spezifisch über 5-HT1-Rezeptoren vermittelt, da die 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren durch Mirtazapin blockiert werden. Es wird angenommen, dass beide Enantiomere von Mirtazapin zu dessen antidepressiver Wirkung beitragen: das S(+)-Enantiomer durch die Blockierung der α2- und 5-HT2-Rezeptoren, das R(-)-Enantiomer durch die Blockierung der 5-HT3-Rezeptoren.
Die Histamin H1-antagonistische Wirkung von Mirtazapin ist mit sedativen Eigenschaften assoziiert.
Pharmakodynamik
Mirtazapin hat praktisch keine anticholinerge Aktivität und hat bei therapeutischen Dosen nur begrenzte Auswirkungen (z.B. orthostatische Hypotonie) auf das kardiovaskuläre System.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung von Mirtazapin Schmelztabletten wird der Wirkstoff Mirtazapin schnell und gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50% und die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 2 Stunden erreicht.
Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 85%.
Metabolismus
Mirtazapin wird weitgehend metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch Demethylierung und Oxidation mit nachfolgender Konjugation.
In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen ergaben Hinweise darauf, dass die Cytochrom P450-Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 in die Bildung des 8-hydroxy-Metaboliten von Mirtazapin involviert sind, während das Enzym CYP3A4 für die Bildung der N-Demethyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist.
Der Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und scheint dasselbe pharmakokinetische Profil wie die Stammverbindung zu besitzen.
Elimination
Mirtazapin wird in Form von Metaboliten innerhalb weniger Tage über den Urin und die Faeces ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit der Elimination beläuft sich auf 20–40 Stunden. Gelegentlich wurden längere Halbwertszeiten, von bis zu 65 Stunden, beobachtet; kürzere Halbwertszeiten konnten bei jüngeren Männern gemessen werden. Die Eliminations-Halbwertszeit ist ausreichend, um eine einmalige Tagesdosis zu rechtfertigen. Steady-state Bedingungen werden nach 3–4 Tagen erreicht, danach wird Mirtazapin nicht weiter akkumuliert. Mirtazapin zeigt im empfohlenen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Clearance von Mirtazapin kann bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz sowie bei älteren Patienten herabgesetzt sein.
Präklinische DatenPräklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizitätsstudien mit Wiederholungsdosen, Karzinogenität oder Genotoxizität haben kein besonderes Risiko für Menschen gezeigt.
Bei Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei zweifacher systemischer Dosierung der beim Menschen üblichen maximalen therapeutischen Dosis, erhöhte sich die Anzahl post-implantativer Fehlgeburten, erniedrigte sich das Geburtsgewicht und verringerte sich die Überlebensrate der Jungtiere bei Ratten während den ersten 3 Tagen der Säugezeit.
Mirtazapin zeigte keinen genotoxischen Effekt in einer Reihe von Untersuchungen betreffend Genmutationen und chromosomale oder DNA-Beschädigungen. In Karzinogenitätsstudien wurden Schilddrüsen-Tumore bei Ratten und Neoplasmen der Leber bei Mäusen festgestellt. Diese Ereignisse sind speziesspezifisch bzw. sind nicht-genotoxische Antworten auf die Langzeitbehandlung mit hochdosierten hepatischen Enzyminduktoren.
Sonstige HinweiseHinweis
Die Schmelztabletten sind rund und weiss.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer61435 (Swissmedic)
PackungenMirtazapin Sandoz eco 15 mg: Packungen zu 6 und 30 Schmelztabletten. [B]
Mirtazapin Sandoz eco 30 mg: Packungen zu 30 und 96 Schmelztabletten. [B]
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationJuni 2021
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