Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA28
Wirkungsmechanismus
Belatacept, ein selektiver Kostimulationshemmer, ist ein lösliches Fusionsprotein, bestehend aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) und einem Fragment (hinge-CH2-CH3) der Fc-Domäne eines humanen Immunglobulin-G1-Antikörpers. Belatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einem Säugerzellen-Expressionssystem (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) produziert. Dabei wurden in der Ligandenbindungsregion des CTLA-4 zwei Aminosäure-Substitutionen vorgenommen (L104 zu E; A29 zu Y).
Belatacept bindet an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen. Belatacept blockiert daher die CD28-vermittelte Kostimulation der T-Zellen und hemmt deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die wichtigsten Mediatoren für die immunologische Antwort auf die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form des CTLA4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das CTLA4-Ig-Stamm-Molekül, von dem es abgeleitet ist. Diese stärkere Bindung erzeugt einen Grad der Immunsuppression, der erforderlich ist, um ein immunbedingtes Versagen bzw. eine Dysfunktion des Transplantats zu vermeiden. In Primatenmodellen für Nieren- und Inselzelltransplantationen bewirkte Belatacept als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Standardtherapien zur Verhinderung einer Abstossung im Vergleich zu Plazebo ein signifikant längeres Transplantatüberleben und hemmte die Produktion von Anti-Donor-Antikörpern.
In vitro hemmt Belatacept die T-Zellen-Proliferation und die Produktion der Zytokine Interleukin-2, Interferon-γ, Interleukin-4 und TNFα. Die Hemmung der T-Zellen-Antwort auf allogene Antigene ist entscheidend für die Vermeidung einer Abstossung nach Transplantation solider Organe.
Pharmakodynamik
Nach der ersten Verabreichung von Belatacept ist die Sättigung der CD86-Rezeptoren 90%, im ersten Monat nach der Transplantation 85%, in den Monaten 2 und 3 70% und bis Monat 12 65%.
Klinische Wirksamkeit
In den klinischen Studien wurde Belatacept in zwei verschiedenen Dosierungsschemata (geringere Dosierung LI und intensivere Dosierung MI) vs. Ciclosporin verglichen und zwar jeweils mit der Einleitungstherapie Basiliximab und Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden.
Eine Phase-2-Studie diente der Dosisoptimierung von Belatacept. Die Verteilung der akuten Abstossungsepisoden nach Schweregrad (gemessen am histologischen Grad) war in allen 3 Behandlungsgruppen ähnlich. Patienten und Transplantatüberleben waren vergleichbar.
Studien 2 und 3: Phase 3 Studien bei neu transplantierten Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX zur Prophylaxe von Versagen und Dysfunktion von Transplantaten nach Nierentransplantation wurden in zwei 3-jährigen, randomisierten, teilverblindeten, multizentrischen Studien untersucht.
Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 mg bzw. 10 mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.
Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss erweiterten Spenderkriterien durchgeführt: Hier wurden 543 Patienten mit Nieren von Todspendern folgender Kriterien (1) Spenderalter ≥60 Jahre; (2) Spenderalter ≥50 Jahre und andere Spender-Komorbiditäten (≥2 der folgenden: Schlaganfall, Hypertonie, Serumkreatinin > 1,5 mg/dl); (3) Organspende nach Herztod oder (4) erwartete kalte Ischämiezeit des Organs ≥24 Stunden transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 58 Jahre; 67% waren männlich; 75% der Patienten waren weiss, 13% waren schwarz/Afroamerikaner und 12% gehörten einer anderen Rasse an; 3% hatten einen PRA-Wert von ≥10% und 53% hatten 4-6 HLA mismatches. Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation auf median 21 mg, 13 mg bzw. 10 mg nach einem Monat, 3 Monaten und 6 Monaten reduziert.
Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung wie primäre fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Typ II membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und hämolytischem urämischem Syndrom (HUS), positiver T-Zell Kreuzprobe und aktuellem PRA-Wert (panel reactive antibodies) ≥30% (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) oder ≥50% (Studie mit Standard-Spenderkriterien) und Retransplantation (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) wurden von diesen zwei Phase 3 Studien ausgeschlossen.
Die primären Endpunkte wurden nach einem Jahr untersucht. Es wurden 3 Primärendpunkte erfasst:
·kombinierter Endpunkt von Patient- und Transplantatüberleben nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 10%-Spanne.
·kombinierter Endpunkt einer gemessenen glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2 nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥10 ml/min/1.73 m2 zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
·Inzidenz akuter Abstossungen (AR) nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 20%-Spanne (sekundärer Endpunkt für die Studie mit erweiterten Spenderkriterien).
In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata «noninferior» zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥ IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (< 3% mit zwei oder mehr Episoden). Mit Belatacept behandelte Patienten hatten eine bessere Nierenfunktion (gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate GFR). Die Wirksamkeit im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben sowie auf die Nierenfunktion konnte über das 3. Jahr gehalten werden.
Die Häufigkeit chronischer Transplantatnephropathie (CAN) war bei Belatacept niedriger als bei Ciclosporin.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der koprimären Wirksamkeitsendpunkte und ihrer Komponenten sowie weiterer Wirksamkeitsanalysen aus diesen Studien nach 1 und 3 Behandlungsjahren zusammengefasst.

Die Häufigkeit neu diagnostizierter Fälle von Diabetes mellitus (NODM), war nach 1 Jahr unter Belatacept vs. Ciclosporin 5% vs. 10% und nach 3 Jahren 8% vs. 10%.
Die Patienten in den Belatacept-Gruppen zeigten im Vergleich zur Ciclosporin-Gruppe bis zum 3. Jahr eine Senkung der Triglyzeride und einen geringeren Anstieg des Nicht-HDL-Cholesterins.
Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime
Umstellungsstudie NCT01820572 (Phase 3):
Alle beschriebenen Endpunkte, inklusive dem primären Endpunkt, sind rein deskriptiv. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war der Anteil der Probanden, die mit einem funktionierenden Transplantat im Monat 24 überlebten. Insgesamt 446 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 48 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 398 Patienten), die 6 bis 60 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Die CNI-Reduktion und die Belatacept-Umstellungsphase folgten einem ähnlichen Schema wie die Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2) (siehe unten). Die Studiendauer betrug 24 Monate.
Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
Alle beschriebenen Endpunkte, inklusive dem primären Endpunkt, sind rein deskriptiv. Der primäre Endpunkt war die Nierenfunktion (Veränderung der eGFR vom Ausgangswert) im Monat 12.
Insgesamt 173 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 76 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 97 Patienten), die 6 bis 36 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzreaktion zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Während der Umstellungsphase wurde eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept an Tag 1 und alle zwei Wochen während der ersten 8 Wochen verabreicht. Die CNI-Dosis wurde zwischen Tag 1 und Tag 29 schrittweise reduziert: An Tag 1 erhielten die Patienten 100% der CNI-Dosis, gefolgt von 40-60% an Tag 15, 20-30% an Tag 23 und keine an Tag 29. Nach der anfänglichen, 8-wöchigen Umstellungsphase wurde danach alle 4 Wochen eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept verabreicht, beginnend 12 Wochen nach der ersten Dosis (siehe «Dosierung Anwendung»). Die Studiendauer betrug 12 Monate, mit einer Langzeitverlängerung (LTE) von Monat 12 bis Monat 36.
Im Monat 12 hatten alle 84 Patienten (100%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,9% (88/89) der Patienten in der CNI-Fortsetzungsgruppe mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. BPAR wurde bei 7,1% (6/84) Patienten in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei keinem in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Von den 81 Patienten in jeder Gruppe, die in die LTE-Periode eintraten ([Intention to treat Long term] ITT-LT-Subpopulation), hatten 97% (79/81) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,8% (80/81) in der CNI-Fortsetzungsgruppe bis Monat 36 mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. Ein Fall von BPAR wurde in der Belatacept-Umstellungsgruppe und drei Fälle von BPAR in der CNI-Fortsetzungsgruppe während des LTE-Zeitraums berichtet; in der ITT-LT-Subpopulation bis zu 36 Monaten wurde BPAR bei 6,2% (5/81) bzw. 3,7% (3/81) der Patienten in der Belatacept-Umstellungs- bzw. CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Keines der BPAR-Ereignisse war vom Banff Schweregrad III. Bei jeweils einem Patienten je Gruppe mit BPAR kam es zu einem späteren Transplantatverlust. In Monat 12 betrug die mittlere (SD) Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N=84) im Vergleich zu +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N=89). Bis Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N=72) und +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N=69).
Ältere Patienten
217 Patienten mit einer neu transplantierten Niere im Alter von mindestens 65 Jahren erhielten Belatacept während einer Phase-2- und 2 Phase-3-Studien.
Bei den älteren Patienten stimmten die Ergebnisse im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit, gemessen anhand des Patienten- und Transplantatüberlebens, der Nierenfunktion und der akuten Abstossung mit denen der Gesamtstudienpopulation überein.