Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)
In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) bei neu transplantierten Patienten war die PTLD-Häufigkeit bei mit NULOJIX behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegativen Transplantatempfängern, die mit NULOJIX behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Verabreichung von NULOJIX sollte eine EBV-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit NULOJIX behandelt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
PTLD trat bei den mit NULOJIX behandelten Patienten am häufigsten im zentralen Nervensystem (ZNS) auf. Ärzte sollten PTLD bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose in Betracht ziehen.
Infektionen
Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich NULOJIX, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)-Warnung unten und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer CMV-Infektion, empfiehlt sich für mindestens 3 Monate nach der Transplantation. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie empfiehlt sich für mindestens 6 Monate nach der Transplantation.
Bei mit NULOJIX behandelten Patienten wurden auch Fälle von Tuberkulose beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor Einleitung der Therapie mit NULOJIX auf Tuberkulose untersucht und hinsichtlich einer latenten Infektion getestet werden. Die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion sollte vor der Anwendung von NULOJIX eingeleitet werden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit NULOJIX wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die NULOJIX in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema [geringere Dosierung]) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von NULOJIX und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Eine frühe Diagnose und Behandlung kann die Auswirkungen der PML abschwächen. Ärzte sollten PML bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose in Betracht ziehen. PML wird in der Regel mittels Brain-Imaging, wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) und mittels Liquoruntersuchung auf JC-Virus-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) diagnostiziert. Wenn ein starker klinischer Verdacht auf PML besteht und die Diagnose einer PML nicht durch eine Liquor-PCR und bildgebende Verfahren gestellt werden kann, sollte beim Patienten eine Biopsie des Gehirns in Betracht gezogen werden. Bei allen Verdachtsfällen oder bestätigten Fällen von PML empfiehlt sich die Konsultation eines Spezialisten (Neurologe und/oder Infektiologe).
Wenn PML diagnostiziert wird, empfiehlt sich eine Reduzierung oder das Absetzen der Immunsuppression. Dabei sollten die jeweiligen Risiken für das Transplantat berücksichtigt werden. Eine Plasmapherese kann die Elimination von Belatacept aus dem Körper beschleunigen.
Malignome
Zusätzlich zu PTLD erhöht sich für Patienten, die mit Immunsuppressiva (einschliesslich NULOJIX) behandelt werden, das Risiko von Malignomen inklusive Hautkrebs (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Sonnenlicht- und UV-Strahlen-Exposition sollte durch geeignete Kleidung und Sonnencreme mit einem hohen Schutzfaktor minimiert werden.
Umstellung von einem Calcineurin Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapieschema
Die Umstellung von stabilen Nierentransplantat-Empfängern von einer CNI-basierten Erhaltungstherapie auf eine Belatacept-basierte Erhaltungstherapie ist nur angezeigt, wenn der Patient eine CNI-Unverträglichkeit hat. Für Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, liegen keine Daten vor.
Die Umstellung von klinisch stabilen Patienten, die ein CNI-basiertes Erhaltungsschema erhalten, auf ein NULOJIX-basiertes Schema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime»). In allen Fällen wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich einer akuten Abstossung für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen.
Koadministration mit Immunsuppressiva
Da die Immunsuppression insgesamt ein Risiko für Malignome und opportunistische Infektionen ist, sollten höhere als die empfohlenen Dosierungen für koadministrierte Immunsuppressiva vermieden werden. Therapien zur Senkung der Lymphozytenzahl zur Behandlung akuter Abstossungsreaktionen sollten mit Vorsicht angewandt werden.
Belatacept wurde in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Immunsuppressiva verabreicht: Basiliximab, Mycophenolsäure und Kortikosteroide.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patienten beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit NULOJIX sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Impfungen
Die Immunsuppressionstherapie kann die Impfantwort beeinträchtigen. Daher können Impfungen während der Behandlung mit NULOJIX weniger wirksam sein, auch wenn dies in klinischen Studien nicht untersucht wurde. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Autoimmunprozess
Theoretisch könnte eine Behandlung mit NULOJIX das Risiko von Autoimmunprozessen erhöhen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Pädiatrische Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX bei pädiatrischen Patienten zwischen 0 und 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Lebertransplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX bei Lebertransplantatempfängern ist nicht nachgewiesen, deswegen wird eine solche Anwendung nicht empfohlen. In einer klinischen Phase 2 Studie mit de novo Lebertransplantatempfängern wurde eine erhöhte Anzahl Todesfälle bei 2 der 3 Belatacept-Behandlungsregimes beobachtet. Diese Behandlungsregimes unterschieden sich von denen, welche bei Nierentransplantatempfängern untersucht wurden.
Reduktion der Kortikosteroid-Dosis
Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter NULOJIX sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit NULOJIX / Basiliximab / Mycophenolatmofetil / Kortikosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Erhöhtes Risiko einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin
Marktüberwachungsdaten weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Antithymozytenglobulin als immunsuppressive Induktion, gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Verabreichung der Belatacept-Initialdosis, das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats erhöhen kann. Diese Postmarketing-Fälle wurden bei Patienten mit anderen prädisponierenden Risikofaktoren für eine Venenthrombose des Nierentransplantats beobachtet.
Patienten unter kontrollierter Natriumdiät
NULOJIX 250 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält pro Durchstechflasche ca. 13 mg Natrium entsprechend ca. 0,64% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.