Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva ist aufgrund der klinischen Ereignisse, die mit dem Grundleiden zusammenhängen, und des gleichzeitigen Einsatzes verschiedener anderer Arzneimittel oft schwierig zu bestimmen.
Neu transplantierte Patienten:
Die Sicherheit von NULOJIX bei neu transplantierten Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von NULOJIX sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, Lymphoproliferative Erkrankung des zentralen Nervensystems nach Transplantation (ZNS-PTLD), Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.
Die bezüglich Sicherheit untersuchte Population umfasste 949 Belatacept-Patienten (477 mit MI-Dosierungsschema und 472 mit LI-Dosierungsschema) und 476 Ciclosporin-Patienten. Die mediane Behandlungszeit lag über alle 3 Studien bei > 3 Jahren. Die Mehrheit der Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielt eine prophylaktische antivirale und antibakterielle Therapie.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) nach 3 Jahren bei der Behandlung mit Belatacept in beiden Dosierungen waren Infektionen des Harntrakts, Cytomegalievirus-Infektion (CMV-Infektionen), Pyrexie, Erhöhung des Kreatininspiegels, Pyelonephritis, Diarrhö, Gastroenteritis, Transplantat-Dysfunktion, Leukopenie, Pneumonie, Basalzellkarzinom, Anämie und Dehydration.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%) nach 3 Jahren bei Patienten während der Behandlung mit Belatacept waren Diarrhö, Anämie, Infektionen des Harntrakts, periphere Ödeme, Obstipation, Hypertonie, Pyrexie, Übelkeit, Transplantat-Dysfunktion, Husten, Erbrechen, Leukopenie, Hypophosphatämie und Kopfschmerzen.
Unerwünschte Ereignisse, die bis Jahr 3 bei ≥1% der Patienten zum Unterbruch oder zum Abbruch der Behandlung mit Belatacept führten, waren Nierenvenenthrombosen und CMV-Infektionen.
Die unerwünschten Wirkungen (von den Prüfärzten mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht), die bei ≥0,5% der Patienten zusätzlich zu Ereignissen mit klinischer Signifikanz kumulativ bis zu 3 Jahre auftraten, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit neu transplantierten Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des Harntrakts (35,1%), Infektionen der oberen Atemwege (16,2%), Cytomegalievirus-Infektionen (12,0%), Bronchitis (10,3%)
Häufig: Sepsis, Pneumonie, Influenza, Gastroenteritis, Herpes zoster, Sinusitis, Herpes simplex, orale Candidiasis, Pyelonephritis, Onychomycosis, BK-Virus-Infektionen, Infektionen des Respirationstraktes, Candidiasis, Rhinitis, Zellulitis, Wundinfektionen, lokale Infektionen, Herpesvirus-Infektionen
Gelegentlich: PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie), Pilzinfektionen des Gehirns, Cytomegalievirus (CMV-Colitis), Polyomavirus-assoziierte Nephropathie, Herpes genitalis, Staphylokokken-Infektionen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Hautpapillome
Gelegentlich: PTLD (Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (39,5%), Leukopenie (20,8%)
Häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukozytose, Polyglobulie, Lymphopenie
Gelegentlich: Monozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypogammaglobulinämie (IgG, IgM)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (19,3%), Hypokaliämie (18,7%), Dyslipidämie (17,0%), Hyperkaliämie (15,7%), Hyperglykämie (14,8%), Hypokalzämie (10,5%)
Häufig: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Dehydration, Gewichtsverlust, Azidose
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16,9%)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (19,6%)
Häufig: Tremor, Parästhesie
Gelegentlich: Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Bradykardie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (28,9%), Hypotonie (15,5%)
Gelegentlich: Venenthrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (10,6%), Husten (22,6%)
Häufig: Lungenödem, pfeifender Atem, Schmerzen im Mund- und Rachenraum
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (39,5%), Obstipation (30,9%), Übelkeit (25,5%), Erbrechen (19,9%), Bauchschmerzen (15,5%)
Häufig: Dyspepsie, aphthöse Stomatitis
Gelegentlich: gastrointestinale Störungen
Leber und Gallenerkrankungen
Häufig: zytolytische Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Akne, Pruritus, Alopezie, Hautläsionen, Rash, Nachtschweiss, Hyperhidrose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (14,9%), Rückenschmerzen (13,9%), Schmerzen in den Extremitäten (12,2%)
Häufig: Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Transplantat-Dysfunktion (23,2%), Proteinurie (14,6%), Erhöhung des Kreatininspiegels (14,5%), Dysurie (10,1%)
Häufig: Nierentubulusnekrose, Nierenvenenthrombose, chronische Transplantatnephropathie (CAN)
Gelegentlich: Nierenarterienthrombose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: periphere Ödeme (34,6%), Pyrexie (27,7%)
Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit, Unwohlsein
Untersuchungen
Häufig: erhöhtes C-reaktives Protein
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen (neu transplantierte Patienten)
Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)
PTLD trat in beiden Belatacept-Gruppen im Vergleich zu Ciclosporin häufiger auf.
Die Häufigkeit von PTLD bei den mit Belatacept in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten war höher (1,3%; 6/472) als in der Ciclosporin-Gruppe (0,6%; 3/476). 9/14 PTLD-Fälle bei den mit Belatacept behandelten Patienten betrafen das zentrale Nervensystem (ZNS); Acht dieser 14 Fälle verliefen innerhalb des Beobachtungszeitraums tödlich.
Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegative Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein speziell erhöhtes PTLD-Risiko. In klinischen Studien war das PTLD-Risiko von Transplantat-Empfängern mit negativem EBV-Serostatus, die mit Belatacept behandelt wurden, höher als bei EBV-positiven Patienten.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI (intensivere Dosierung), einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Akute infusionsbedingte Reaktionen
Bis Jahr 3 kam es bei 5,5% der Patienten in der Belatacept MI (intensivere Dosierung) Gruppe und bei 4,4% der Patienten in der Belatacept LI (geringere Dosierung) Gruppe zu akuten infusionsbedingten Reaktionen (die innerhalb 1 Stunde nach Infusion auftraten). Die häufigsten akuten infusionsbedingten Reaktionen bei kombinierten Belatacept-Behandlungen waren Hypotonie, Hypertonie, Flushing und Kopfschmerzen. Die meisten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, leicht bis mittel in ihrer Intensität und traten nur einmalig auf. Beim Vergleich von Belatacept mit Plazebo-Infusionen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit der Ereignisse (Plazebo-Infusionen wurden in Woche 6 und 10 der Behandlung mit Belatacept LI verabreicht, um MI und LI zu verblinden).
Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
Insgesamt 45 von 847 Patienten (5,3%) entwickelten während der Behandlung mit Belatacept Antikörper. Die Immunogenitäts-Rate ist 2,0 bis 2,1 pro 100 Patientenjahre. Von 153 Patienten, die mindestens 56 Tage (rund 6 Halbwertszeiten) nach Beendigung der Belatacept-Behandlung erneut untersucht wurden, hatten weitere 10 (6,5%) Patienten Antikörper entwickelt. Im Allgemeinen waren die Antikörpertiter niedrig, in der Regel nicht anhaltend und mit weiterer Behandlung oft nicht mehr nachweisbar.
Bei 8 (27,6%) Patienten konnten neutralisierende Antikörper nachgewiesen werden. Die klinische Relevanz der Bildung von neutralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.
Autoimmunität
Die Häufigkeit von Autoimmunereignissen war 1,7% und 1,9% für Belatacept vs.Ciclosporin. Ein Patient, der mit Belatacept MI behandelt wurde, entwickelte ein Guillian-Barré-Syndrom, das zum Abbruch der Behandlung führte und sich daraufhin zurückbildete.
Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin
Nach Markteinführung wurden Fälle einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei solchen Patienten berichtet, die prädisponierende Risikofaktoren aufwiesen und eine zusätzliche immunsuppressive Behandlung mit Antithymozytenglobulin gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Initialdosis von Belatacept erhielten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.