Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BH05
Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, EC 3.4.14.5), das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-artiges Peptid-1, Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden vom Enzym DPP-4 rasch abgebaut. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Steuerung des Glukosehaushalts beteiligt. Die Inkretine werden den ganzen Tag über in geringer basaler Menge sezerniert. Unmittelbar nach einer Mahlzeit steigen ihre Spiegel an. Bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel steigern GLP-1 und GIP die Biosynthese von Insulin und dessen Sekretion aus den Betazellen des Pankreas. Ausserdem reduziert GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas; dies führt zu einer Verminderung des Glukose-Outputs der Leber. Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und führt so zu einem anhaltenden Anstieg der Inkretinspiegel und zu einer Verlängerung der Aktivität dieser Hormone. Je nach Blutzuckerspiegel steigert Linagliptin die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion. Auf diese Weise verbessert es die Blutzuckereinstellung. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist für dieses in vitro eine mehr als 10'000-mal stärkere Selektivität auf als für DPP-8 oder DPP-9.
Klinische Wirksamkeit
Linagliptin-Monotherapie
Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie wurden in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Die Behandlung mit Linagliptin in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich führte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8% zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Konzentration (Veränderung um -0,69% vs. Placebo). Verglichen mit Placebo verbesserte Linagliptin auch den Nüchternblutzucker (NBZ) (Veränderung -1.3 mmol/l vs. Placebo) und den Blutzuckerspiegel 2 Stunden postprandial (PPG).
Die Verbesserung des HbA1c-Spiegels war unabhängig von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft und Ausgangs-BMI. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, entsprach dem Placeboniveau. Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin-Monotherapie für Patienten, für die sich Metformin nicht eignet
In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden), wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes (Veränderung -0,60 % vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).
Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo und niedriger als unter Glimepirid während der Erweiterungsphase. Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin
Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8% konnte durch Linagliptin eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Werte erzielt werden (Veränderung -0,64% versus Placebo).
Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.2 mmol/l vs. Placebo) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG) (Veränderung -3.7 mmol/l vs. Placebo). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.
Linagliptin als Zusatz zur Basalinsulin
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die placebokorrigierte HbA1c-Veränderung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p<0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchschnittlich 8,3%. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Baseline war im Allgemeinen bei jenen Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Veränderung der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von < 7,0 % im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, bei 42 Einheiten, bei Patienten unter Placebo bei 40 Einheiten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2 % Linagliptin; 21,2 % Placebo).
Linagliptin zusätzlich zu einer Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg bei Patienten, die sich mit Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend einstellen liessen, mit den entsprechenden Werten der Placebogruppe verglichen. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung -0,62% versus Placebo), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14%. Linagliptin verbesserte auch die Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) im Vergleich zu Placebo (Veränderung -0.7 mmol/l vs. Placebo). Bezüglich des Körpergewichts bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin als Zusatztherapie zu einer Kombination aus Metformin und Empagliflozin
Bei Patienten, deren Glucosestoffwechsel mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nicht ausreichend eingestellt war, führte eine 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als Add-on-Therapie im Vergleich zu einer Add-on-Therapie mit Placebo zu einer signifikant stärkeren Abnahme des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (Therapiedifferenz -0,32 % [95%-KI: -0,52, -0,13] bzw. -0,47 % [95%-KI: -0,66; -0,28]). Von den Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥7,0 % erreichte bei zusätzlicher Behandlung mit Linagliptin im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten einen HbA1c-Zielwert < 7 %.
Linagliptin als Kombinationstherapie mit Pioglitazon
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4kg vs. 1,2kg).
24-Monats-Ergebnisse von Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin im Vergleich mit Glimepirid
In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme des HbA1c -0,16 % bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69 %) und -0,36 % bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69 %) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20 % (97,5 %-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5 %) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).
Linagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurden in einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30ml/min nach MDRD-Formel) geprüft; während der Studiendauer durfte die antidiabetische Hintergrundtherapie nicht verändert werden. Letztere bestand aus verschiedenen Antidiabetika einschliesslich Insulin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Pioglitazon. Während der anschliessenden 40-wöchigen Follow-up-Phase konnten die Dosen der antidiabetischen Hintergrundtherapien angepasst werden. Der HbA1c-Ausgangswert lag im Mittel bei 8,2%.
Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59 % versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von < 7,0 % erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72 %.
Hinsichtlich des Körpergewichts bestand zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war bei den Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, höher als unter Placebo; (63,2% vs. 49,2%). Hinsichtlich schwerer hypoglykämischer Ereignisse bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen.
Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Typ-2-Diabetikern ≥70 Jahre wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0,64 % (95-%-KI -0,81, -0,48, p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8 %.
Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche unter Linagliptin häufiger beobachtet wurde als unter Placebo, war Hypoglykämie (16,5 % Placebo; 22,8 % Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9 % Placebo; 10,5 % Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
Klinische Sicherheitsstudien
Kardiovaskuläre Sicherheit
Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE», d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren bzw. 6,25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
Renale Sicherheit
In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19 % der Population bei ≥45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % bei ≥30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % bei <30 ml/min/1,73 m2.
Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
Kinder und Jugendliche
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg, einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, wurde über 26 Wochen im Rahmen der DINAMO-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, untersucht. Daran schloss sich eine aktive sicherheitsbezogene Verlängerungsphase von bis zu 52 Wochen an. Die Studienteilnehmer waren mit Metformin, einer Kombination aus Metformin und Insulin, Insulin vorbehandelt oder Therapie-naiv. Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn betrug 8,05 %.
Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende von Woche 26, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die bereinigte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,33 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 0,68 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Insgesamt stellte sich das Sicherheitsprofil von Linagliptin als ähnlich zu dem bei der erwachsenen Population beobachteten heraus.