Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, lokalen Verträglichkeit und Immunotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Nach einer 1-monatigen Ferumoxytol-Verabreichung von 18 mg Fe/kg/Tag an Ratten konnten jedoch 6 Monate später in der Leber noch immer erhöhte Hämorrhagie-Werte, Nekrosen und Hyperplasien des Gallengangs beobachtet werden.
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Rienso durchgeführt.
In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden Wirkungen nur unter Expositionen oberhalb der maximalen Exposition beim Menschen beobachtet:
– Bei Ratten, die i.v. Rienso in Dosen von bis zu 18 mg Fe/kg/Tag erhielten, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsleistung beobachtet (mittlere kumulative Dosis von 1350 mg Fe/kg bei männlichen und 450 mg Fe/kg bei weiblichen Ratten; die therapeutische Dosis beim Menschen beträgt 2,9 mg/kg/Tag). Rienso hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
In tierexperimentellen Langzeitstudien wurde gezeigt, dass Rienso bei männlichen Ratten die Reifung der Reproduktionsorgane verzögert und sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten der ersten Generation die Reproduktionsfähigkeit beeinflusste.
– Die Verabreichung von Rienso an Ratten während der Organogenese in für das Muttertier toxischen Dosen von 100 mg Fe/kg/Tag (die tägliche Exposition entsprach in etwa dem Doppelten der beim Menschen empfohlenen Dosis von 510 mg auf einer mg/m²-Basis) über 12 Tage (die kumulative Exposition betrug etwa das 11-fache des therapeutischen Zyklus von 1,02 g beim Menschen auf mg/m²-Basis) verursachte eine Abnahme des Fetalgewichts.
– Die Verabreichung von Rienso an Kaninchen während der Organogenese in für das Muttertier toxischen Dosen von 45 mg Fe/kg/Tag (die tägliche Exposition entsprach in etwa dem Doppelten der beim Menschen empfohlenen Dosis von 510 mg auf einer mg/m²-Basis) über 14 Tage (die kumulative Exposition betrug etwa das 12fache des therapeutischen Zyklus von 1,02 g beim Menschen auf mg/m²-Basis) verursachte eine Abnahme des Fetalgewichts, Fehlgeburten sowie Fehlbildungen bei den Feten (Gaumenspalten, Hydro- und Anenzephalie, verzögerte Entwicklungen der Zunge, Gallenblase, Knochen wie auch missgebildete Gliedmassen).
– In Studien zur Entwicklungstoxizität in späten Stadien, in denen weibliche Ratten von der Implantation bis zur Entwöhnung täglich Rienso erhielten, wurden unter Dosen von 60 mg Fe/kg (kumulative Dosis von 2100 mg Fe/kg; das 20fache des therapeutischen Zyklus von 1,02 g beim Menschen auf mg/m²-Basis) toxische Wirkungen auf das Muttertier (reduziertes Körpergewicht, Störung des Zyklus) beobachtet, während diese Dosis den Geburtsvorgang bei der Mutter nicht beeinflusste. Das Körpergewicht der Welpen der F1-Generation war bei der Geburt dosisabhängig reduziert.
– In einer Studie zu säugenden Ratten kam es 10–11 Tage postpartum nach einmaliger i.v. Verabreichung von etwa 100 mg Fe/kg (etwa das Doppelte der empfohlenen Dosis von 510 mg beim Menschen auf mg/m²-Basis) zu einer geringen Exkretion von Ferumoxytol oder einer von Ferumoxytol stammenden Radioaktivität in die Milch, und zwar sowohl bei unmarkiertem als auch bei59 Fe- oder14 C-markiertem Präparat. Die Exkretion war 8 bis 24 Stunden nach der Verabreichung am stärksten ausgeprägt.