Pharmakokinetik

Absorption
Nach sublingualer Einnahme wird Asenapin rasch resorbiert mit Plasmaspitzenspiegel, die innerhalb von 0.5 bis 1.5 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von 5 mg Asenapin sublingual beträgt 35%. Die absolute Bioverfügbarkeit von geschlucktem Asenapin ist gering (<2% mit einer oralen Tablette als Darreichungsform). Die Einnahme von Wasser einige (2 bzw. 5) Minuten nach Einnahme von Asenapin führte zu einer verringerten Asenapin-Exposition (um 19% bzw. um 10%). Daher muss nach der Einnahme während 10 Minuten Essen und Trinken vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Art der Anwendung»).
Distribution
Asenapin wird rasch verteilt und hat ein grosses Verteilungsvolumen (ungefähr 1'700 l), das auf eine hohe extravasale Verteilung hinweist. Asenapin wird in hohem Masse (95%) an Plasmaproteine gebunden, darunter Albumin und saures α1-Glykoprotein.
Metabolismus
Asenapin wird in hohem Masse metabolisiert. Die direkte Glukuronidierung (vermittelt durch UGT1A4) sowie die durch Cytochrom P450 (vor allem CYP1A2, mit Beteiligung von 2D6 und 3A4) vermittelte Oxidation und Demethylierung sind die primären Stoffwechselwege von Asenapin. In einer in-vivo-Studie am Menschen mit radioaktiv markiertem Asenapin war Asenapin-N+-Glukuronid der im Plasma überwiegende, den Wirkstoff betreffende Metabolit; ferner lagen N-Desmethylasenapin, N-Desmethylasenapin-N-Carbamoylglukuronid sowie unverändertes Asenapin in geringeren Mengen vor. Die Wirkung von Sycrest wird vor allem durch die Muttersubstanz hervorgerufen.
Asenapin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Asenapin induziert in kultivierten humanen Hepatozyten keine CYP1A2- oder CYP3A4-Aktivität. Die gleichzeitige Einnahme von Asenapin und bekannten Inhibitoren, Induktoren oder Substraten dieser Stoffwechselwege wurde in einer Reihe von Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln untersucht (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Asenapin ist eine Substanz mit hoher Clearance und zeigt nach intravenöser Anwendung eine Clearance von 52 l/h. In einer Mengenbilanzstudie wurde der Grossteil der radioaktiv markierten Dosis im Urin (ca. 50%) sowie im Stuhl (ca. 40%) nachgewiesen. Nur ein geringer Anteil (5-16%) wurde als unveränderte Muttersubstanz im Stuhl ausgeschieden. Nach einer zu Beginn rascheren Verteilungsphase liegt die Eliminationshalbwertszeit von Asenapin bei annähernd 24 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Eine Erhöhung der Dosierung von 5 mg auf 10 mg zweimal täglich (Erhöhung um das Zweifache) führt zu einem geringeren als dem linearen Anstieg (um das 1.7-fache) von Exposition und Maximalkonzentration. Dass Cmax und AUC weniger als proportional zur Dosis ansteigen, ist möglicherweise auf die eingeschränkte Resorptionsfähigkeit der Mundschleimhaut bei sublingualer Einnahme zurückzuführen.
Bei einer Anwendung zweimal am Tag wird der Steady-State innerhalb von 3 Tagen erreicht. Insgesamt ist die Pharmakokinetik von Asenapin im Steady-State mit der Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis vergleichbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Asenapin war bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Child-Pugh A), mässig eingeschränkter (Child-Pugh B) und normaler Leberfunktion vergleichbar. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der Exposition gegenüber Asenapin beobachtet (siehe «Kontraindikationen»).
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Asenapin nach einer Einzeldosis von 5 mg war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlicher Schweregrade und normaler Nierenfunktion vergleichbar.
Es gibt keine Erfahrungen mit Asenapin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance weniger als 15 ml/min beträgt.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (zwischen 65 und 85 Jahren) ist die Exposition gegenüber Asenapin etwa 30% höher als bei jüngeren Erwachsenen.
Geschlecht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine Belege für geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asenapin gibt.
Ethnische Herkunft
Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Asenapin festgestellt.
Rauchen
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Rauchen, das CYP1A2 induziert, keine Auswirkungen auf die Clearance von Asenapin hat. In einer speziellen Studie hatte Rauchen während der Einnahme von 5 mg sublingual als Einzeldosis keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Asenapin.