Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EC01
Wirkungsmechanismus
Vemurafenib ist ein Inhibitor der Serin-Threonin-Kinase BRAF. Mutationen im BRAF-Gen führen zu einer konstitutiven Aktivierung von BRAF-Proteinen, was in einer Zellproliferation auch in Abwesenheit zugehöriger Wachstumsfaktoren resultieren kann.
Präklinische Daten aus biochemischen Assays haben gezeigt, dass Vemurafenib eine potente Hemmung von BRAF-Kinasen mit aktivierenden Mutationen im Codon 600 bewirken kann.
Die inhibitorische Wirkung wurde in ERK-Phosphorylierungsassays und Assays zur Untersuchung der zellulären Proliferationshemmung an verfügbaren Melanomzelllinien, welche BRAF mit V600-Mutation exprimieren, bestätigt. In den Assays zur Untersuchung der zellulären Proliferationshemmung lag die Hemmkonzentration 50 (IC50) gegen Zelllinien mit V600-Mutation (Zelllinien mit den Mutationen V600E, V600R, V600D oder V600K) zwischen 0,016 und 1,131 µM, wohingegen die IC50 gegen die Zelllinien, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, 12,06 bzw. 14,32 µM betrug.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Vemurafenib wurde bei 675 Patienten aus einer klinischen Phase III Studie (BRIM3) und bei 278 Patienten aus zwei klinischen Phase II Studien (BRIM2 und MO25743) untersucht, bei welchen eine BRAF Mutation vorlag (cobas® 4800 BRAF V600 Mutationstest).
Nicht vorbehandelte Patienten (BRIM3, NO25026)
675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
Das mediane Gesamtüberleben betrug im Dacarbazin Arm 7,9 Monate und wurde im Vemurafenib Arm noch nicht erreicht. Die Hazard Ratio betrug 0,44 (95% KI: 0,33-0,59). Das progressionsfreie Überleben (PFS) unterschied sich mit 5.3 Monaten vs. 1.6 Monaten signifikant; Hazard Ratio 0,26 (95% KI: 0,20-0,33) (p<0.0001). Das bestätigte Gesamtansprechen betrug 48.4% vs. 5.5%.
Zum Zeitpunkt des 24-Monate-Update betrug das mediane Gesamtüberleben für Vemurafenib 13.6 Monate (95%-KI: 12,0-15,3) und für Dacarbazin 9,7 Monate (95%-KI: 7,9-12,8). Die Hazard Ratio betrug 0,78 (95% KI: 0,64-0,94).
Patienten, die auf wenigstens eine vorgängige systemische Therapie nicht angesprochen hatten (BRIM2, NP22657)
Eine nicht kontrollierte, Phase II Studie bei 132 Patienten mit metastasiertem Melanom, die wenigstens eine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten, zeigte im primären Endpunkt eine Ansprechrate von 52% (95% KI: 43%-61%; bestätigtes Gesamtansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Untersuchungskomitee). Die mediane Dauer bis zu einem Ansprechen betrug 1.4 Monate; in 75% der Fälle mit einem Ansprechen wurde dieses innerhalb der ersten 1.6 Monate der Therapie erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens (beurteilt durch das IRC) betrug 6.5 Monate. Das mediane PFS betrug 6.1 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,9 Monate (95% CI: 11,2-19,3).
Patienten mit Gehirnmetastasen
Es wurde eine offene einarmige multizentrische Phase-II-Studie (N = 146) mit Vemurafenib bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600-Mutation und mit Gehirnmetastasen durchgeführt (MO25743). Die Studie bestand aus zwei Kohorten, in die simultan Patienten eingeschlossen wurden:
·Patienten ohne Vorbehandlung (Kohorte 1: N = 90): Patienten, die noch keine Vorbehandlung gegen Gehirnmetastasen erhalten hatten; eine vorgängige systemische Therapie gegen metastasiertes Melanom war zulässig.
·Patienten mit Vorbehandlung (Kohorte 2: N = 56): Patienten, die bereits eine Vorbehandlung gegen ihre Gehirnmetastasen erhalten hatten und bei denen es nach dieser Behandlung zu einem Krankheitsprogress kam. Bei Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie (SRT) oder chirurgisch behandelt worden waren, musste sich nach dieser Vortherapie eine neue, anhand der RECIST-Kriterien beurteilbare Gehirnläsion gebildet haben.
Das mediane Alter der Patienten betrug 54 Jahre (Spanne: 26 bis 83 Jahre) und war in den beiden Kohorten vergleichbar. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (61,6%) und in beiden Kohorten gleich verteilt. Insgesamt waren 135 Patienten (92,5%) kaukasien, bei 11 Patienten (7,5%) wurde die ethnische Zugehörigkeit aufgrund der vor Ort geltenden Bestimmungen nicht angegeben. Die mediane Anzahl an Zielläsionen im Gehirn zum Baseline-Zeitpunkt betrug in beiden Kohorten 2 (Spanne: 1 bis 5).
Der primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom und vorbehandelten Gehirnmetastasen unter Heranziehung der BORR im Gehirn, der Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).
Tabelle 3: Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit Gehirnmetastasen

a Beste Gesamtansprechrate (BORR) bei Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfkomitee, Anzahl der Responder - n (%)
b zweiseitiges 95% Clopper-Pearson-Konfidenzintervall (KI)
c Dauer des Ansprechens bei Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfkomitee
d Kaplan-Meier-Schätzwert
e Beurteilung durch den Prüfarzt