Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Bei jenen Patienten, die ein cuSCC entwickelten, betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten zwischen 7,1 und 8,1 Wochen. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Zelboraf ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
Nach Ende der Therapie mit Zelboraf sollten die Patienten während mindestens sechs Monaten oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie auf das Auftreten von Hauttumoren kontrolliert werden. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin auf jegliche Hautveränderungen inklusive Ausschlag und Photosensitivität aufmerksam zu machen.
Nicht kutane Plattenepithelkarzinome
Bei Patienten, die Zelboraf erhielten, wurde über Fälle von nicht kutanem Plattenepithelkarzinom berichtet. Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und alle drei Monate während der Behandlung eine Untersuchung von Kopf und Hals durchgeführt wird, die wenigstens eine visuelle Inspektion der Mundschleimhaut und eine Palpation der Lymphknoten beinhaltet. Darüber hinaus sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und alle sechs Monate während der Behandlung eine Computertomographie des Thorax angefertigt werden. Vor und nach Beendigung der Behandlung oder bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation werden Beckenuntersuchungen (bei Frauen) und Untersuchungen des Analbereichs empfohlen.
Nach Beendigung der Behandlung mit Zelboraf sollten die Kontrolluntersuchungen auf nicht kutane Plattenepithelkarzinome bis zu 6 Monate lang oder bis zur Einleitung einer anderen antineoplastischen Therapie fortgesetzt werden.
Abnormale Befunde sollten nach klinischer Indikation weiter abgeklärt werden.
Neue primäre Melanome
In klinischen Studien wurde über neue primäre Melanome berichtet. Diese Fälle wurden durch Resektion behandelt und die Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort. Eine Überwachung auf Hautläsionen sollte wie oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben erfolgen.
Sonstige maligne Tumorerkrankungen
Ausgehend von seinem Wirkmechanismus kann Zelboraf eine Progression von Krebserkrankungen mit RAS-Mutationen verursachen. Zelboraf sollte bei Patienten mit früherer oder aktueller Krebserkrankung mit einer RAS-Mutation mit Vorsicht angewendet werden.
Hypersensitivität
In Zusammenhang mit Zelboraf wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie berichtet. Zu den schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gehörten generalisierter Ausschlag und Erythem oder Hypotonie. Bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion erlitten haben, sollte die Behandlung mit Zelboraf permanent abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Hautreaktionen
In der pivotalen klinischen Studie wurde bei Patienten unter Behandlung mit Zelboraf über schwere dermatologische Reaktionen einschliesslich seltener Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. In Verbindung mit Zelboraf wurde über Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.
Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Reaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Zelboraf dauerhaft abgebrochen werden.
Potenzierung von Strahlungstoxizität
Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Zelboraf eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die meisten Fälle waren kutan, mitunter kam es jedoch zur Einbeziehung von Viszeralorganen mit tödlichem Ausgang.
Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Zelboraf und einer Strahlentherapie sollte Zelboraf mit Vorsicht verabreicht werden.
QT-Verlängerung
Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase 2 QT Substudie an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Eine Behandlung mit Zelboraf wird bei Patienten nicht empfohlen, wenn diese nicht korrigierbare Elektrolytstörungen aufweisen, an einem Long-QT-Syndrom leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT Intervall verlängern.
Das EKG und die Elektrolyten sollten vor Behandlungsbeginn mit Zelboraf und nach Dosisanpassungen überprüft werden, dann monatlich während der ersten drei Monate der Behandlung und danach alle drei Monate, wobei eine häufigere Überwachung je nach klinischer Situation indiziert sein kann. Das EKG sollte nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 ms ist der Beginn einer Behandlung mit Zelboraf nicht empfohlen. Wenn die QTc während der Behandlung über 500 ms beträgt (CTCAE ≥ Grad 3), sollte die Behandlung mit Zelboraf zeitweilig unterbrochen werden; Elektrolytstörungen sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (z.B. Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Der Wiederbeginn der Behandlung sollte erst nach einem Absinken der QTc unter 500 ms und mit einer niedrigeren Dosis erfolgen.
Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl > 500 ms beträgt als auch eine Zunahme von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
Beeinträchtigung der Leberfunktion/Leberfunktionstests
Unter Anwendung von Zelboraf sind Beeinträchtigungen der Leberfunktion aufgetreten, die in einigen Fällen schwerwiegend waren.
Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5x ONG ALT, ≥2x ONG ALP und ≥3x ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2x ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden.
Für die Häufigkeit anormaler Leberwerte bis Schweregrad 3 oder 4, die in der Studie NO25026 auftraten, siehe Tabelle 2, Rubrik «Unerwünschte Wirkungen – Veränderungen der Laborwerte».
Veränderungen der Laborwerte sollten mittels Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch behandelt werden. Hinsichtlich der empfohlenen Dosisanpassung siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion/Nierenfunktionstests
In Zusammenhang mit Zelboraf wurde ein breites Spektrum von Fällen mit Einbeziehung der Nieren beschrieben, die von leichten/mittelstarken Erhöhungen des Kreatininwerts bis hin zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose reichen, mitunter in Verbindung mit einer Dehydrierung.
Es handelte sich überwiegend um leichte (>1-1,5x ONG) bis mittelstarke (>1,5–3x ONG) Erhöhungen des Kreatinins. Die Erhöhungen des Kreatininwerts scheinen in den meisten Fällen reversibler Art zu sein (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Der Serumkreatininwert sollte vor Beginn der Behandlung gemessen und während der Behandlung nach klinischer Indikation regelmässig überwacht werden. Zur empfohlenen Dosisanpassungen siehe „Dosierung/Anwendung“, Tabelle 1.
Die dort angegebenen Schweregrade sind für Kreatinin wie folgt definiert: Grad 1 = Erhöhung > 0,3 mg/dl oder 1,5 – 2,0 x Baselinewert; Grad 2 = 2 – 3 x Baselinewert; Grad 3 = > 3 x Baselinewert oder >4 mg/dl.
Photosensitivität
Bei Patienten, die in klinischen Studien Dosen von Zelboraf erhielten, wurde über leichte bis schwere Fälle von Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zelboraf eine Sonnenexposition zu vermeiden. Unter Behandlung mit Zelboraf sollten die Patienten lichtschützende Kleidung tragen und eine Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnencreme und Lippenstift (SPF ≥ 30) anwenden.
Bei Auftreten einer Photosensitivität ≥ Grad 2 (intolerabel) ist eine Dosisanpassung empfohlen.
Fibromatöse Veränderungen (Dupuytren-Kontraktur, Fibromatose der Plantarfaszie, Induratio Penis plastica)
Unter der Behandlung mit Zelboraf wurde über Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie berichtet. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer; jedoch wurde auch über schwere, zur Behinderung führende Fälle von Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einem Patienten wurde begleitend zu einer Dupuytren-Kontraktur über eine Induration penis plastica (Peyronie-Krankheit) berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten betrug meist einige Wochen, konnte aber auch bis über 1 Jahr betragen.
Auf solche Ereignisse sollte mit Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch reagiert werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
Arzneimittel, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren
Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern. Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktion»). Bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors kann bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation eine Reduzierung der Vemurafenib-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pankreatitis
Bei mit Vemurafenib behandelten Patienten wurde von Pankreatitis berichtet. Ungeklärte Abdominalschmerzen sollten daher umgehend untersucht werden (einschliesslich Messung von Amylase und Lipase im Serum). Patienten, die die Behandlung mit Vemurafenib nach einer Pankreatitis wiederaufnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.
Ophthalmologische Reaktionen
Es sind schwerwiegende ophthalmologische Reaktionen, einschliesslich Uveitis, aufgetreten. Die Patienten sind routinemässig ophtalmologisch zu kontrollieren.
Gleichzeitige Verabreichung mit Ipilimumab
In einer Phase-I-Studie wurden Erhöhungen der Transaminasen und von Bilirubin 3. Grades bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg BID oder 720 mg BID) festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist nicht indiziert.
Bei der sequentiellen Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist aufgrund des erhöhten Risikos einer Hauttoxizität Vorsicht angezeigt.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Bei Umstellung der Therapie auf ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.