Präklinische Daten

Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten über bis zu 13 Wochen wurden mit dem Kombinationspräparat Jentadueto durchgeführt. Die einzige beobachtete Interaktion zwischen Linagliptin und Metformin war eine Reduktion der Gewichtszunahme. Es wurden keine andere additive Toxizität durch die Kombination von Linagliptin und Metformin beobachtet.
Eine Reproduktionsstudie mit trächtigen Ratten ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung durch die gleichzeitige Verabreichung von Linagliptin und Metformin.
Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Linagliptin oder Metformin einzeln durchgeführt worden waren.
Linagliptin
In den präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen, die über der maximalen Exposition beim Menschen liegen, Effekte beobachtet. Dies deutet auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.
Genotoxizität: Mit und ohne metabolische Aktivierung war Linagliptin im Ames-Test auf Mutagenität bei Bakterien, in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten und in einem in-vivo-Mikrokerntest nicht mutagen oder klastogen.
Kanzerogenität: In einer Kanzerogenitätsstudie in Ratten war bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/Tag in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Bei dieser Dosierung beträgt die Exposition in der Ratte das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/Tag. In einer Kanzerogenitätsstudie in Mäusen ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität: In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen der Behandlung mit Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 943-fachen der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/Tag) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.
In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
Metformin
Die präklinischen Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen aufgrund von konventionellen Studien zur Sicherheit, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial. In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten mit Metformin wurden bei Dosen die dem 7-fachen oder höher der Humanexposition entsprechen in Herz, Leber, Nieren, Speicheldrüsen, Ovarien, Thymus, Magen-Darm-Trakt und Nebennieren toxische Wirkungen beobachtet.
Metformin war nicht teratogen bei Han Wistar Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem 4-fachen der Exposition bei Menschen). Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) wurde bei Han Wistar Ratten Teratogenität beobachtet.