Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ulipristalacetat darf ausschliesslich nach einer eingehenden Untersuchung verschrieben werden, bei der andere Ursachen für starke uterine Blutungen sowie eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurden. Bei Endometriumanomalien und speziell, wenn im Sonogramm submuköse Myome nicht mit Sicherheit von Endometriumpolypen zu unterscheiden sind, müssen vor einer Behandlung prämaligne oder maligne Veränderungen des Endometriums zwingend anhand geeigneter Methoden (wie der Kürettage) ausgeschlossen werden.
Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit einer kontinuierlichen Langzeitanwendung darf die Dauer eines Behandlungszyklus 3 Monate nicht überschreiten (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Dosierung/Anwendung»). Ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen nur für eine Anwendung über maximal 4 Behandlungszyklen à 3 Monate vor.
Leberschäden
Nach der Zulassung wurden Fälle einer Leberschädigung berichtet. Teilweise waren die Veränderungen schwerwiegend, und in einigen Fällen machte ein akutes Leberversagen eine Lebertransplantation erforderlich.
Aus diesem Grund muss vor Beginn der Behandlung die Leberfunktion überprüft werden. Eine Behandlung mit Esmya darf nicht eingeleitet werden, falls die Transaminasen (ALT oder AST) die obere Normgrenze (ULN) um mehr als das Doppelte überschreiten.
Während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte während der ersten beiden Behandlungszyklen einmal monatlich kontrolliert werden. Bei weiteren Behandlungszyklen muss ein Leberfunktionstest mindestens einmal vor jedem erneuten Behandlungszyklus sowie zusätzlich wenn klinisch angezeigt durchgeführt werden.
Darüber hinaus sollten 2-4 Wochen nach Abschluss der Behandlung die Transaminasen nochmals kontrolliert werden.
Falls die Transaminasen (ALT oder AST) auf >3xULN ansteigen, muss die Behandlung mit Esmya abgebrochen und die Patientin engmaschig überwacht werden.
Falls eine Patientin während der Behandlung Hinweise auf eine potentielle Leberschädigung entwickelt (wie z.B. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Ikterus), muss die Behandlung sofort abgebrochen und die Leberfunktion überprüft werden. Auch neuauftretende Asthenie oder Müdigkeit können Hinweise auf eine Leberfunktionsstörung sein, und die Patientin sollte ihren Arzt umgehend über das Auftreten solcher Symptome informieren, insbesondere dann, wenn sie zusammen mit anderen der genannten Symptome auftreten. Falls die Leberfunktion unauffällig ist, kann die Therapie in solchen Fällen unter engmaschiger Überwachung fortgeführt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass in einigen Fällen die klinischen Symptome auftraten, bevor laborchemisch eine Leberfunktionsstörung bestätigt werden konnte.
Als Vorsichtsmassnahme sollten Patientinnen während der Behandlung mit Esmya (einschliesslich der therapiefreien Intervalle zwischen den Behandlungszyklen) auf Alkoholkonsum verzichten.
Veränderungen des Endometriums
Ulipristalacetat besitzt eine spezifische pharmakodynamische Wirkung auf das Endometrium.
Bei wiederholten Behandlungszyklen wird eine regelmässige Kontrolle des Endometriums empfohlen. Diese Kontrolle kann eine jährliche sonographische Untersuchung beinhalten, die während eines therapiefreien Intervalls und nach dem Wiedereinsetzen der Menstruation durchzuführen ist.
Es kann zur Verdickung des Endometriums kommen. Gegen Ende eines ersten dreimonatigen Behandlungszyklus wurde bei 10 bis 15 % der Patientinnen, die Ulipristalacetat erhielten, eine Verdickung des Endometriums (>16 mm mittels Ultraschall oder MRT am Behandlungsende) beobachtet. Im Verlauf nachfolgender Behandlungszyklen wurde eine solche Verdickung weniger häufig festgestellt (4,9 % bzw. 3,5 % der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Die Verdickung des Endometriums bildet sich nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück. Wenn die Verdickung des Endometriums während eines behandlungsfreien Intervalls und nach Wiedereinsetzen der Menstruation oder mehr als 3 Monate nach Therapieende weiterbesteht, wird eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis (z. B. durch Endometriumbiopsie) empfohlen, um klinisch relevante Veränderungen auszuschliessen.
Darüber hinaus wurden bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen spezifische Gewebeveränderungen des Endometriums festgestellt. Diese histologischen Veränderungen werden als «Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes» (PAEC) bezeichnet und sind nicht mit einer Endometriumhyperplasie zu verwechseln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Solche Veränderungen bilden sich in den meisten Fällen nach Behandlungsende zurück.
Insbesondere perimenopausale Patientinnen sollten bis zur vollständigen Rückbildung der Veränderungen überwacht werden.
Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit bei einer kontinuierlichen Exposition über mehr als 3 Monate ist das Risiko unerwünschter Wirkungen auf das Endometrium unbekannt. Daher darf kein Behandlungszyklus die Dauer von 3 Monaten überschreiten.
Wenn nach einer Hysterektomie oder einer Endometriumbiopsie Proben zur histologischen Untersuchung eingeschickt werden, muss der Pathologe über die Behandlung mit Ulipristalacetat in Kenntnis gesetzt werden.
Uterine Blutungen
Bei Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen, die auf Leiomyome des Uterus zurückzuführen sind, besteht das Risiko exzessiver Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen können. Es wurde über einige Fälle berichtet, bei denen solche Blutungen während der Behandlung mit Ulipristalacetat oder in den ersten 2 bis 3 Monaten nach Behandlungsende auftraten.
Die Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat im Allgemeinen zu einer klinisch relevanten Verringerung der Menstruationsblutung (innerhalb von 10 Tagen) oder zu einer Amenorrhoe führt. Falls übermässige Blutungen unter der Behandlung persistieren, sollte die Patientin ihren Arzt bzw. ihre Ärztin hiervon in Kenntnis setzen. Nach Abschluss eines Behandlungszyklus setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein, wobei bei wiederholten Behandlungszyklen die Blutungen nach und nach weniger stark werden.
Wenn es während einer Intervallbehandlung nach der anfänglichen reduzierten Blutung oder einer Amenorrhoe zu anhaltenden oder unerwarteten Veränderungen des Blutungsmusters, wie z.B. Zwischenblutungen, kommt, ist gegebenenfalls eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis erforderlich, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.
Ovarialzysten
Während und nach der Behandlung mit Ulipristalacetat wurde die Bildung funktioneller Ovarialzysten beobachtet. Diese bildeten sich in den meisten Fällen innerhalb weniger Wochen spontan zurück.
Niereninsuffizienz
Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Niereninsuffizienz die Elimination von Ulipristalacetat in relevanter Weise beeinflusst. Aufgrund fehlender entsprechender Studien wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Asthmatikerinnen
Für Ulipristalacetat wurde eine deutliche Affinität zum Glukokortikoid-Rezeptor nachgewiesen. Auch wenn ein klinisch relevanter Effekt durch eine systematische Überwachung der ACTH-Spiegel in den Phase-III-Studien ausgeschlossen werden konnte, wird eine Anwendung von Ulipristalacetat bei Asthmatikerinnen, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.
Schilddrüsenfunktion
Im Rahmen klinischer Studien wurde bei Patientinnen mit vorbestehender latenter Schilddrüsenfunktionsstörung in sehr seltenen Fällen die Manifestation einer Hypothyreose und noch seltener einer Hyperthyreose beobachtet. Daher wird bei Patientinnen mit vorbestehender Schilddrüsenfunktionsstörung oder Vorliegen entsprechender Risikofaktoren eine geeignete Überwachung und gegebenenfalls eine Anpassung der Schilddrüsentherapie empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Cobicistat oder Grapefruitsaft) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
Behandlungsende
Wird eine Langzeitbehandlung mit Esmya vor der Menopause abgesetzt, so ist in den Folgemonaten mit einem erneuten Auftreten der Symptome und einer erneuten Grössenzunahme der Myome zu rechnen.
Kontrazeption
Esmya ist kein Kontrazeptivum. Obwohl die Mehrzahl der Patientinnen, die Ulipristalacetat in therapeutischer Dosis einnehmen, eine Anovulation aufweisen, wird während der Behandlung die Anwendung einer nicht hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums oder eines Gestagen-Monopräparats (einschließlich Gestagen-freisetzender Spiralen) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).