Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DI02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ceftarolin ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftarolin auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ist Ceftarolin auch aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
Wie auch für andere Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitanteil oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des für die Infektion verantwortlichen Organismus innerhalb des Dosierungszeitraumes (%T >MHK) am besten mit der antimikrobiellen Aktivität von Ceftarolin korreliert.
Resistenzmechanismus
Ceftarolin besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
Empfindlichkeitsprüfung
Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) vorgeschlagenen Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung sind im Folgenden aufgelistet:

Anmerkungen:
1 Empfindlichkeit abzuleiten aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillinen.
2 Basierend auf dem PK/PD-Zielwert für gramnegative Erreger.
Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Informationen zur lokalen Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn nötig, sollte Expertenrat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffs zweifelhaft erscheinen lässt.
Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftarolin sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die nachfolgend unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftarolin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
Grampositive Mikroorganismen
·Staphylococcus aureus (einschliesslich Methicillin-resistenter Stämme)
·Streptococcus pyogenes
·Streptococcus agalactiae
·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
Gramnegative Mikroorganismen
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Klebsiella oxytoca
·Morganella morganii
Ambulant erworbene Pneumonie
Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Eine Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht belegt werden.
Grampositive Mikroorganismen
·Streptococcus pneumoniae
·Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)
Gramnegative Mikroorganismen
·Escherichia coli
·Haemophilus influenzae
·Haemophilus parainfluenzae
·Klebsiella pneumoniae
Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Pathogene
Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftarolin sein könnten.
Anaerobe grampositive Mikroorganismen
·Peptostreptococcus species
Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
·Fusobacterium species
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftarolin sind:
·Chlamydophila spp.
·Legionella spp.
·Mycoplasma spp.
·Proteus spp.
·Pseudomonas aeruginosa
Klinische Wirksamkeit
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei cSSTI wurde in 2 identischen Phase-III-Studien (CANVAS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Vancomycin plus Aztreonam verglichen wurde.
Insgesamt wurden 1'396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10-tägige Behandlung erhielt.
Die modifizierte Intent-to-treat-(MITT-)Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels jener Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren. Der klinisch auswertbaren (CE-) Population gehörten alle Patienten der MITT-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITT-Populationen, siehe Tabelle 5.
Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei cSSTI bei der TOC-Visite nach 5-21 Behandlungstagen

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend präsentiert.
Tabelle 6: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit cSSTI (Daten der 2 gepoolten Phase-III-Studien)

a) einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen – Pädiatrische Studien
Die pädiatrische Studie zu cSSTI war ein randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren.
Insgesamt 163 Kinder im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren mit klinisch dokumentierter cSSTI wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Ceftarolinfosamil mit Vancomycin oder Cefazolin (jeweils mit optionalem Aztreonam) aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5–14 Tage. Nach Studientag 3 war eine Umstellung auf eine perorale Therapie mit entweder Cephalexin, Clindamycin oder Linezolid erlaubt. Die MITT-Population umfasste alle Patienten, die eine beliebige Menge des Prüfpräparats bei bestätigter cSSTI-Diagnose erhalten hatten.
Primärziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolinfosamil. Die Studie war nicht für eine komparative inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.
Die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Visite (Test of cure, 8–15 Tage nach Therapieende) betrugen in der MITT-Population jeweils 94.4% (101/107) unter Ceftarolinfosamil und 86.5% (45/52) für das Vergleichspräparat. Die Therapiedifferenz betrug 7.9 (95%-KI –1.2, 20.2).
Bei 40.2% (aMSSA 23.4%, bMRSA 16.8%) der Kinder lagen Staphylococcus aureus Infektionen im Ceftarolin Arm vor, gegenüber 42.3% (aMSSA 28.8%, bMRSA 13.5%) im Komparator Arm.
aMSSA = Methicillin sensible Staphylococcus aureus
bMRSA = Methicillin resistente Staphylococcus aureus
Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei CAP wurde in 2 Phase-III-Studien (FOCUS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Ceftriaxon verglichen wurde.
Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftarolin und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; Vorstufe einer Sepsis), 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und eingeschränkte Nierenfunktion (~50%; CrCL ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.
Die modifizierte Intent-to-treat-Population für die Wirksamkeit (MITTE) umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels der Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren, und den PORT Risikoklassen III oder IV angehörten. Der klinisch auswertbaren (CE)-Population gehörten alle Patienten der MITTE-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITTE-Populationen, siehe Tabelle 7.
Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei CAP bei der TOC-Visite nach 5-7 Behandlungstagen

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend aufgeführt:
Tabelle 8: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus 2 gepoolten Phase-III-Studien)

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP) – pädiatrische Studien
Bei der pädiatrischen CAP-Studie handelte es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren.
Insgesamt 161 Kinder mit CAP-Diagnose wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Studie zum Vergleich von Ceftarolinfosamil mit Ceftriaxon aufgenommen. Patienten mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, einschliesslich akutem Beginn oder sich verschlechternden Symptomen wie Husten, Tachypnoe, Sputumproduktion, brummendes Atemgeräusch, Brustschmerzen, Zyanose oder erschwerte Atmung, bei denen eine Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren, wurden in die Studie aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5–14 Tage. Nach Studientag 3 war eine Umstellung auf eine perorale Therapie mit Amoxicillin clavulanat erlaubt. Zur MITT-Population gehörten alle randomisierten Patienten, die eine beliebige Menge des Prüfpräparats bei bestätigter CAP-Diagnose erhalten hatten.
Primärziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolinfosamil. Die Studie war nicht für eine komparative inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.
Die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Visite (Test of cure, 8–15 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) betrugen in der MITT-Population jeweils 87.9% (94/107) unter Ceftarolinfosamil und 88.9% (32/36) für das Vergleichspräparat. Die Therapiedifferenz lag bei -1.0 (95%-KI –11.5, 14.1).
Wirksamkeit bei asiatischen Patienten
Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin wurden in je einer doppelblinden, randomisierten Multicenter-Studie an asiatischen Patienten mit CAP (n=771; im Vergleich zu Ceftriaxon) bzw. cSSTI (n=506) untersucht. Dabei konnte die Wirksamkeit von Ceftarolin auch in dieser Population belegt werden (klinische Heilungsrate bei CAP unter Ceftarolin 84.2%, unter Ceftriaxon 73.6%).