Pharmakokinetik

Absorption
Cmax und AUC von Ceftarolin steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftarolin beobachtet.
Systemische Exposition (AUC), T1/2 und Clearance von Ceftarolin waren nach einer Dosis von 600 mg Ceftarolinfosamil mit einem Volumen von 50 ml bei gesunden erwachsenen Teilnehmern, denen alle 8 Stunden für 5 Tage als 5-minütige oder 60-minütige Infusion verabreicht wurde, ähnlich. Die Tmax von Ceftarolin war bei beiden Infusionsdauern etwa 5 Minuten nach dem Ende der Infusion von Ceftarolinfosamil erreicht. Die mittlere (SD) Cmax von Ceftarolin betrug 32.5 (4.82) mg/l bei der Infusionsdauer von 5 Minuten (n=11) und 17.4 (3.87) mg/l bei der Infusionsdauer von 60 Minuten (n=12).
Die mittlere (SD) Cmax von Ceftarolinfosamil (Prodrug) betrug 24.1 (6.57) mg/l bei der Infusionsdauer von 5 Minuten (n=11) und 2.53 (0.57) mg/l bei der Infusionsdauer von 60 Minuten (n=12). Nach Infusionsende war Ceftarolinfosamil in der Regel für weniger als 1 Stunde im Plasma messbar, egal ob es über 5 Minuten oder 60 Minuten verabreicht wurde. Dies zeigt eine rasche Umwandlung des Prodrug zu Ceftarolin bei beiden Infusionsdauern.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Ceftarolin ist gering (rund 20%), und es findet keine Verteilung von Ceftarolin in die Erythrozyten statt. Das mediane Distributionsvolumen von Ceftarolin im Steady-State belief sich bei gesunden erwachsenen Männern nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil auf 20.3 l, ähnlich dem Volumen von extrazellulärer Flüssigkeit.
Metabolismus
Ceftarolinfosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftarolin umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftarolin wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftarolin M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftarolin M-1 zur AUC von Ceftarolin im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftarolinfosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftarolin festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftarolin nicht durch hepatische CYP450-Enzyme verstoffwechselt wird.
Elimination
Ceftarolin wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftarolin ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien deuten darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftarolin beiträgt.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftarolin bei gesunden Erwachsenen liegt bei ungefähr 2.5 Stunden.
Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin und 6% in den Faeces wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftarolin scheinbar keine relevante Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftarolin bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil lag die systemische Ceftarolin-Exposition (AUC) bei erwachsenen Probanden mit leichter (CrCL >50 bis ≤80 ml/min, n=6) bzw. mittelschwerer (CrCL >30 bis ≤50 ml/min, n=6) Niereninsuffizienz um 19% bzw. 52% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min, n=6). Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL >15 bis ≤30 ml/min, n=6) war die AUC von Ceftarolin nach einer Einzeldosis von 400 mg Ceftarolinfosamil gegenüber Nierengesunden (n=6) etwa verdoppelt. Bei Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, n=6) wurden 400 mg Ceftarolinfosamil jeweils entweder 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Hämodialyse (HD) verabreicht. Bei Infusion nach der HD war die AUC auf das 2.7-fache des Wertes bei Nierengesunden erhöht. Die mittlere Recovery von Ceftarolin im Dialysat nach einer vierstündigen HD entsprach 21.6% der verabreichten Dosis. Zur Dosierung bei Patienten mit ESRD siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Zur Pharmakokinetik von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolin fiel die Pharmakokinetik bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war (siehe auch «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde an n=7 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit normaler Nierenfunktion nach Applikation einer Einzeldosis von 8 mg/kg Zinforo (bzw. 600 mg bei einem Körpergewicht >75 kg) untersucht. Mittlere Cmax und AUC waren bei diesen Patienten um 10% bzw. 23% niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden nach einer Einzeldosis von 600 mg.
In einer populations-kinetischen Analyse war die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren unter Berücksichtigung von Körpergewicht- und Reifungsveränderungen ähnlich jener bei erwachsenen Patienten.
Bei Verabreichung der für jede Patientenpopulationsgruppe genehmigten empfohlenen Dosierung wurde für Patienten mit einem Alter zwischen 12 Tagen und 2 Monaten nach Geburt (bei einem Gestationsalter ≥34 Wochen) keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC von Ceftarolin im Vergleich zu erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten mit einem Alter von 2 Monaten und darüber, prognostiziert.
Bei Neugeborenen <2 Monaten liegen keine Daten zur Penetration von Ceftarolin in den Liquor vor.
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von weniger als 12 Tagen und einer Geburt vor der 34. Schwangerschaftswoche vor.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Ceftarolin fiel bei Männern und Frauen vergleichbar aus. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
Patienten mit zystischer Fibrose
Patienten mit zystischer Fibrose waren von den klinischen CAP-Studien ausgeschlossen.
Einige Fallberichte und veröffentlichte Studien deuten auf die Notwendigkeit einer höheren Dosis von Ceftarolinfosamil bei Patienten mit zystischer Fibrose aufgrund einer möglicherweise veränderten Pharmakokinetik von Ceftarolin hin, die zu subtherapeutischen Spiegeln führen könnte. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Studie, basierend auf gepoolten Daten aus verschiedenen Studien, zeigten insgesamt keine signifikanten, klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Ceftarolin bei Patienten mit zystischer Fibrose (Alter 6 Jahre und älter). Die Ceftarolin-Clearance war bei Patienten mit zystischer Fibrose ähnlich zu der bei Patienten mit CAP oder cSSTI, während das zentrale Ceftarolin-Volumen ähnlich wie bei gesunden Probanden war.