Präklinische Daten

Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet.
Elvitegravir zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch.
Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial.
Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fötalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.
Emtricitabin zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Emtricitabin zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen kein kanzerogenes Potenzial.
Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im Invitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Bezug auf die Fertilität.