Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX02
Wirkungsmechanismus
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt
Ivacaftor ist ein Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe «Pharmakodynamik» und «Klinische Wirksamkeit»).
Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z.B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamik
In den Studien 1 und 2 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l [95 %-KI: -51, -45] bzw. -54 mmol/l [95 %-KI: -62, -47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
In Studie 5, Teil 1, bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 %-KI: -57, -41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergebnisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Chloridkonzentrationen im Schweiss in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.
In Studie 6 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer Gating-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens, die entweder mit 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert -47 mmol/l (95 %-KI: -58, -36) in Woche 24.
In Studie 7 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI -28, -20).
In Studie 8 bei CF-Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten, die mit 25 mg, 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (n=10) -73,5 mmol/l (95 %-KI -86,0;--61,0) in Woche 24, die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten1 (n=6) betrug -58,6 mmol/l (95 %-KI -75,9; -41,3) in Woche 24 und die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten (n=3) betrug -50,0 (17,3) mmol/l in Woche 24.
1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Klinische Wirksamkeit
Studie 1 und 2: Studien an Patienten mit CF und G551D-Gating-Mutationen
Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥40 % des Sollwerts untersucht.
In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u.a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,01 l in der Placebo-Gruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,07 l in der Placebo-Gruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (-3.8; 17,6).
Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 4 dargestellt.

Studie 5: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen
Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten in der gleichen Weise wie in Teil 1 Ivacaftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.
Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3, 14,1) (P < 0,0001).
Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 5 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.

In Teil 2 von Studie 5 betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (± 13,2 %). Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -5,9 % (± 9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten konnte nach den weiteren 16 Wochen der Behandlung mit Ivacaftor eine weitere mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (± 9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -7,4 % (± 5,5 %).
Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen
Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥40 % aufwiesen.
Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,15).
Studie 4: offene Verlängerungsstudie
In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d.h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, davon 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 1 resp. 2 ist.

Ein Vergleich der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts mit dem Ausgangswert von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine Veränderung von 0,0 % (SD 9,05), während sie bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6 % (SD 9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.
Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 war die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie höher, wenn die Patienten das Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/Jahr), als während der nachfolgenden Studie, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden. Nach der Übernahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96.
Bei den Patienten, die von Studie 2 übernommen wurden, war die Zahl der als unerwünscht gemeldeten Ereignisse insgesamt niedrig.
Studie 6: Eine Studie bei Kindern mit CF und einer G551D- oder einer anderen Gating-Mutation im Alter von 2 bis unter 6 Jahren
Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Ivacaftor wurden bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit CF und einer G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Mutation im CFTR-Gen im Rahmen einer 24-wöchigen nicht kontrollierten Studie mit Ivacaftor bewertet. Patienten mit einem Körpergewicht unter 14 kg erhielten 50 mg Ivacaftor und Patienten mit einem Körpergewicht von 14 kg oder darüber erhielten 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor wurde oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den sonstigen verordneten CF-Therapien der Patienten eingenommen.
Die an Studie 6 teilnehmenden Patienten waren 2 Jahre bis unter 6 Jahre alt (mittleres Alter 3 Jahre). Von den aufgenommenen 34 Patienten wiesen 26 (76,5 %) einen CFTR-Genotyp G551D/F508del auf und nur 2 Patienten hatten eine Nicht-G551D-Mutation (S549N). Der mittlere (SD) Schweisschloridgehalt zu Studienbeginn (n=25) betrug 97,88 mmol/l (SD ± 14,00). Der mittlere (SD) Fäkale-Elastase-1-Wert zu Studienbeginn (n=27) lag bei 28 µg/g Stuhl (SD ± 95).
Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ± 0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ± 0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ± 0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ± 138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
Studie 7: Eine Studie bei CF-Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen
In Studie 7 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Zwecks Einschluss in die Studie 7 mussten bei den Patienten zwei krankheitsauslösende Mutationen oder ein Schweisschloridgehalt ≥60 mmol/l vorliegen und es mussten chronische sinopulmonale Symptome vorhanden sein. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die Patienten hatten einen normalen BMI (Mittelwert insgesamt: 23,76 kg/m2) und ein hoher Anteil hatte eine ausreichende Pankreasfunktion, was durch eine niedrige Rate an Pankreasenzymersatztherapien (Pankreatin: 11,6 %; Pankrelipase: 5,8 %) belegt wurde. Patienten mit persistierendem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus aus dem Sputum beim Screening isoliert hatten, sowie Patienten mit abnormalen Leberfunktionen, definiert als 3 oder mehr Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT, Gesamtbilirubin) ≥3 mal den ULN, wurden ausgeschlossen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen anhand der mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen Behandlung. Der Behandlungsunterschied für die absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis einschliesslich Woche 24 betrug 2,1 Prozentpunkte (ausgewertet wurde das vollständige Analyseset, das alle 69 Patienten einschloss) und erreichte keine statistische Signifikanz (Tabelle 7).
Andere ausgewertete Wirksamkeitsvariablen waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 24, die Verbesserung der Atemwegssymptome der zystischen Fibrose bis einschliesslich Woche 24, gemessen anhand der Punktzahl der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (Tabelle 7), die absolute Veränderung des Körpermassenindex (BMI) in Woche 24 sowie die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Der Gesamtbehandlungsunterschied für die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug 0,3 kg/m² und die berechnete Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation lag bei 0,93; beide waren statistisch nicht signifikant.
In mehreren Subgruppenanalysen wurden statistisch signifikante Verbesserungen der klinischen Wirksamkeit (FEV1, respiratorische Domäne des CFQ-R) festgestellt. In allen Subgruppen wurden Abnahmen des Schweisschloridgehalts beobachtet. Der durchschnittliche Schweisschloridgehalt von allen Patienten zur Baseline betrug 70 mmol/l. Die untersuchten Subgruppen waren nach Alter, Lungenfunktion und Poly-T-Status definiert (Tabelle 7).

Studie 8: Studie bei pädiatrischen CF-Patienten unter 24 Monaten
Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei CF-Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten wurden bei einer abgeschlossenen Patientenkohorte in einer noch laufenden 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei Patienten im Alter von weniger als 24 Monaten (Studie 8) beurteilt.
Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen, von denen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, 11 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mittleres Alter 9,0 Monate bei Baseline) mit einem Körpergewicht von 7 kg und mehr, von denen alle 11 die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, sowie 6 Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten (mittleres Alter 4,5 Monate bei Baseline), von denen alle 6 die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen. Die Patienten erhielten entweder 25 mg, 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Alters und Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
In Teil B von Studie 8 wurde der primäre Sicherheitsendpunkt über 24 Wochen hinweg bewertet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline über 24 Wochen Behandlung (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»). Die tertiären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsparameter wie die fäkale Elastase-1 und Wachstumsparameter.
Für Patienten im Alter ab 4 Monaten bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, sind die mittleren (SD) «Weightfor-Age», «Length-for-Age» und «Weight-for-Length» z-Scores in Tabelle 8 zusammengestellt.

Von den Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten 18 Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1< 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 25,5 µg/g (27,6) bei Baseline und 253,6 µg/g (128,3) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 228,1 µg/g [128,3]). Die Ergebnisse waren in den Alterskohorten von 12 Monaten bis unter 24 Monaten, von 6 Monaten bis unter 12 Monaten und von 4 Monaten bis unter 6 Monaten ähnlich.
Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Bei den 6 Patienten im Alter von 4 bis 6 Monaten mit einem >5kg Körpergewicht wurden unter der Behandlung mit Kalydeco 2 pulmonale Exazerbationen (PEx) innerhalb von 24 Wochen beobachtet. Da es keine einheitliche Definition für PEx bei Kleinkindern gibt, kamen 2 verschiedene Definitionen zur Anwendung. Gemäss Definition 1 hatten 2 (33,3 %) Patienten insgesamt 2 PEx-Ereignisse (Ereignisrate/Jahr = 0.73). Gemäss Definition 2 hatte 1 (16,7 %) Patient insgesamt 1 PEx-Ereignis (Ereignisrate/Jahr = 0,37).
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).