Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
In Studie 7 wurde bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufwiesen, eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen. In die Studie waren nur zwei jugendliche Patienten zwischen 12 und 17 Jahren eingeschlossen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege aus Studie 7 für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H-Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Auswirkungen auf Leberfunktionstests
Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen. Bei signifikanten Transaminasenanstiegen (z.B. bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fach über dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST > 3-fach über dem ULN mit Bilirubin > 2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben.
Nach der Rückbildung des Transaminasenanstiegs sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung mit Kalydeco gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Für Kinder ab 4 Monaten bis unter 12 Monaten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion, die mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
Depressionen
Bei Patienten, die mit Kalydeco behandelt wurden, hauptsächlich im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen» zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus).
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A-Induktoren
Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
CYP3A-Inhibitoren
Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Für Kinder ab 4 Monaten bis unter 12 Monaten, die mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
Katarakte
Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Kalydeco über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Kalydeco beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
Lactose
Kalydeco enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».