Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor in den gepoolten 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Inzidenz auftraten, die mindestens 3 % und bis zu 9 % höher war als im Placeboarm, waren Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Durchfall (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung unerwünschter Wirkungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten wurden bei 6 Patienten im Alter zwischen 4 Monaten und weniger als 6 Monaten, 11 Patienten zwischen 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mit einem Körpergewicht von mehr als 7 kg), 19 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 24 Monaten, 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
Die Sicherheitsprofile von Kindern ab 4 Monaten und Erwachsenen stimmen im Allgemeinen überein.
Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 2, 5 und 7 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), in Studie 6 (Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und in Studie 8 (Patienten im Alter von 4 bis unter 24 Monaten) beobachtet wurde, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In den placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen zwischen der Behandlung mit Ivacaftor (15,0 %) und Placebo (14,6 %) vergleichbar.
Die maximalen Leberwertanstiege fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In allen Populationen kehrten die maximalen Leberwertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder auf das Ausgangsniveau zurück und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet. In Studie 6 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 8 zeigten in beiden Alterskohorten keine Patienten Anstiege des Gesamtbilirubins oder brachen die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von Transaminasenanstiegen“).
Tabelle 3 zeigt die Transaminasenanstiege (ALT oder AST) altersabhängig zusammengefasst.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.