Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität
Lurasidon hat sich im Ames-Test, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL) und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark der Maus als nicht genotoxisch erwiesen.
Karzinogenität
Es wurden Lebenszeit-Kanzerogenitätsstudien an ICR-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. In diesen Studien wurde Lurasidon oral in Dosen von 30, 100, 300 oder 650 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde bei männlichen Tieren von 1200 mg/kg/Tag reduziert) bei ICR-Mäusen und 3, 12 oder 36 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde von 50 reduziert) bei Sprague-Dawley-Ratten appliziert.
In der Mausstudie wurde bei weiblichen Tieren unter allen Dosen eine erhöhte Inzidenz von malignen Brustdrüsentumoren und Hypophysenadenomen verzeichnet; die niedrigste untersuchte Dosis führte zu Plasmakonzentrationen (AUC), die dem 1.3-Fachen beim Menschen nach Erhalt der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag entsprach. Bei männlichen Mäusen wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 14-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine derartigen Tumoren beobachtet.
Bei weiblichen Ratten wurde unter den beiden höheren Dosen eine erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenkarzinomen festgestellt; die No-Effect-Dosis von 3 mg/kg produzierte Plasmaspiegel (AUC), die dem 0.4-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD entsprachen. Bei männlichen Ratten wurde bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 6-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine Zunahme von Tumoren beobachtet.
Nach chronischer Applikation von Antipsychotika bei Nagern wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüse und Hypophyse dokumentiert. Man geht davon aus, dass diese prolaktinvermittelt sind. Die Relevanz dieser erhöhten Inzidenz von prolaktinvermittelten Hypophysen- oder Brustdrüsentumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Reproduktionstoxizität
Entwicklungstoxizität und Laktation
In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Phase der Organogenese Lurasidon in Dosen von bis zu 25 bzw. 50 mg/kg/Tag erhalten haben, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 1.5-Fachen (Ratten) bzw. 6-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche.
In einer Studie mit trächtigen Ratten, bei denen Lurasidon während der Phase der Organogenese sowie weiterhin bis zum Absetzen der Jungtiere in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag appliziert wurde, zeigten sich keine schädlichen Wirkungen auf die Entwicklung. Diese Dosis entspricht etwa der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche.
Lurasidon wurde bei Ratten während der Laktation in die Milch ausgeschieden.
Fertilitätsstörungen
Lurasidon wurde bei weiblichen Ratten in Dosen von 0,1, 1,5, 15 oder 150 mg/kg/Tag über 15 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung, während der Paarungsperiode und bis Tag 7 der Trächtigkeit oral appliziert. Unregelmässigkeiten des Östruszyklus waren ab einer Dosis von 1,5 mg/kg feststellbar; die No-Effect-Dosis von 0,1 mg/kg entspricht etwa dem 0.006-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche. Eine Beeinträchtigung der Fertilität zeigte sich nur unter der höchsten Dosis und erwies sich nach einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen als reversibel. Die No-Effect-Dosis hinsichtlich einer beeinträchtigten Fertilität lag bei 15 mg/kg, was ungefähr dem MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche entspricht.
Bei männlichen Ratten, die über 64 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung und während der Paarungsperiode mit Lurasidon in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (9-Faches der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche) oral behandelt wurden, zeigte sich keine beeinträchtigte Fertilität.
Studien an Jungtieren
In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Lurasidon in Dosen von 3, 30 und 150 (Männchen) oder 300 (Weibchen) mg/kg/Tag, verabreicht. Juvenile Tiere zeigten keine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Lurasidon-bedingten Auswirkungen auf Körpergewicht, Futteraufnahme und klinische Beobachtungen aufzuweisen, welche auch in toxikologischen Untersuchungen an erwachsenen Ratten beobachtet wurden. Der NOAEL von 3 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 0.6-fache der maximalen Tagesdosis von 80 mg/Tag für Kinder und Jugendliche. Bei den Nachkommen der mit ≥30 mg/kg/Tag behandelten juvenilen Tieren fanden sich verringerte Geburts- und Körpergewichte/verringerte Gewichtszunahmen in der Postnatalphase. Die verringerten Geburts- und Körpergewichte der Jungen/verringerten Gewichtszunahmen, welche bei den Nachkommen der mit Lurasidon-HCl behandelten Tiere in der Postnatalphase beobachtet wurden, waren geringfügig und werden als innerhalb der biologischen Variationsbreite liegend eingestuft.