Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom
In Zusammenhang mit der Anwendung von Stivarga wurde über das Auftreten eines reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) berichtet. Symptome eines RPLS sind Krämpfe, Kopfschmerzen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen oder kortikale Blindheit mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Zur Bestätigung der RPLS-Diagnose ist eine Bildgebung des Gehirns erforderlich. Bei Patienten, die ein RPLS entwickeln, sollte Stivarga abgesetzt, der Blutdruck eingestellt und eine supportive medikamentöse Behandlung der übrigen Symptome eingeleitet werden. Die Sicherheit einer erneuten Einleitung der Stivarga-Therapie nach einem RPLS ist nicht bekannt.
Dermatologische Toxizität
Die am häufigsten beobachteten dermatologischen Nebenwirkungen sind Hand-Fuss-Haut-Reaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Massnahmen zur Prävention bestehen in der Kontrolle der Kallusbildung und der Verminderung der Druckbelastung auf Fusssohlen und Handflächen durch Gebrauch von Schuheinlagen und Handschuhen. Die Behandlung umfasst die Anwendung von keratolytischen Cremes (Harnstoff-, Salicylsäure- oder Alpha-Hydroxysäurehaltig; sparsam auf die betroffenen Stellen aufgetragen), sowie feuchtigkeitsspendende Cremes, die grosszügig zur symptomatischen Linderung aufgetragen werden. Eine Dosisreduktion und/oder das vorübergehende bzw. in schweren oder persistierenden Fällen dauerhafte Absetzen von Stivarga sollte in Betracht gezogen werden.
In den klinischen Studien wurden Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse gemeldet. Bei Auftreten von Hautausschlägen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und bei Verschlechterung die Behandlung mit Stivarga abgebrochen werden.
Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung
Über gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang) und Fistelbildung wurde berichtet. Es wird empfohlen, Stivarga in solchen Fällen abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Einleitung der Stivarga-Therapie nach gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung ist nicht bekannt.
Myokardischämie und Myokardinfarkt
Myokardischämie und Myokardinfarkt wurden in klinischen Studien unter Stivarga häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet.
Patienten mit anamnestisch bekannten ischämischen Herzerkrankungen sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie zu überwachen. Wenn es zu einer Myokardischämie und/oder einem Myokardinfarkt kommt, sollte die Behandlung mit Stivarga bis zur vollständigen Erholung unterbrochen werden. Die Entscheidung für eine erneute Behandlung mit Stivarga sollte individuell nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.
Im Hinblick auf die Inzidenz von klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz wurden keine Unterschiede zwischen Stivarga und Placebo beobachtet.
Arterielle Hypertonie
Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz arterieller Hypertonie in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Beginn einer Stivarga-Therapie ist der Blutdruck zu kontrollieren. Es empfiehlt sich, den Blutdruck zu überwachen und eine eventuelle Hypertonie entsprechend der medizinischen Standardpraxis zu behandeln. In Fällen einer schwerwiegenden oder persistierenden Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Behandlung ist Stivarga vorübergehend abzusetzen und/oder die Dosis zu reduzieren. Wenn es zu einer hypertensiven Krise kommt, ist Stivarga abzusetzen.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Stivarga sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Blutungen
Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse in Zusammenhang gebracht, darunter Fälle mit letalem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten unter Antikoagulantien oder anderen Komedikationen, welche zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, sowie bei anderweitig erhöhtem Blutungsrisiko sind Blutbild und Gerinnungsparameter zu überwachen. Bei starken Blutungen, die eine sofortige medizinische Intervention erfordern, sollte das dauerhafte Absetzen von Stivarga erwogen werden.
Infektionen
Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen in Zusammenhang gebracht, darunter Fälle mit letalem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Fällen von sich verschlimmernden Infektionen, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Stivarga in Erwägung gezogen werden.
Hepatotoxizität
Sehr häufig wurden Transaminasenerhöhungen und Anstiege des Bilirubins, teilweise bis zu Grad 4 Toxizität beobachtet.
Es wird empfohlen, Transaminasen und Bilirubin vor Beginn der Behandlung zu bestimmen und diese während der ersten 2 Behandlungsmonate mindestens alle 2 Wochen, anschliessend monatlich bzw. bei klinischen Hinweisen zu überwachen. Bei Verschlechterung der Leberwerte sind die Hinweise zur Dosisanpassung zu beachten.
Regorafenib ist ein Hemmer der Glukuronidierung (Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase, UGT1A1) und bei Patienten mit Morbus Gilbert-Meulengracht kann eine Hyperbilirubinämie auftreten. Bei Hyperbilirubinämie ohne Transaminasenerhöhung ist an einen Morbus Gilbert-Meulengracht zu denken.
Bei Patienten mit bestehenden leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörungen wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik»).
Da die Anwendung von Stivarga bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht untersucht wurde und die Exposition bei diesen Patienten erhöht sein könnte, wird die Anwendung von Stivarga in solchen Fällen nicht empfohlen.
In der pivotalen Studie RESORCE bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden.
Schwere Leberschäden
In den meisten Fällen von schweren Leberschäden begannen die Leberfunktionsstörungen während der ersten beiden Therapie-Monate, charakterisiert durch ein hepatozelluläres Schadensmuster mit Transaminasenanstieg >20x ULN, gefolgt von einem Bilirubin-Anstieg. In klinischen Studien wurde eine höhere Inzidenz von schweren Leberschäden mit tödlichem Ausgang bei japanischen Patienten (~1.5%) die mit Stivarga behandelt wurden beobachtet, als bei nicht-japanischen Patienten (<0.1%).
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Regorafenib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Regorafenib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Wundheilungskomplikationen
Es wurden keine formalen Studien zur Wirkung von Stivarga auf die Wundheilung durchgeführt. Da Arzneimittel mit antiangiogenen Eigenschaften die Wundheilung hemmen können, wird empfohlen, Stivarga spätestens zwei Wochen vor einem grösseren chirurgischen Eingriff abzusetzen. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie mit Stivarga sollte unter Beurteilung der Wundheilung erfolgen.
Fertilität
Die Auswirkungen von Stivarga auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass Regorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Veränderung von biochemischen und metabolischen Laborwerten
Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und Hypokaliämie) und Stoffwechselstörungen (z.B. Anstieg von TSH, Lipase und Amylase) in Verbindung gebracht. Die Veränderungen sind für gewöhnlich leichter bis mittelschwerer Natur und nicht mit klinischen Manifestationen assoziiert. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisreduktion ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Während der Therapie sollten die biochemischen und metabolischen Parameter überwacht werden und gegebenenfalls eine Substitutionstherapie vorgenommen werden. Bei persistierenden oder rezidivierenden klinisch relevanten Veränderungen sollte eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Behandlung, ggf. auch das dauerhafte Absetzen von Stivarga in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassungen»).
Dieses Arzneimittel enthält 56.06 mg Natrium pro Dosis (160 mg), entsprechend 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.