Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC14
Wirkungsmechanismus
Kadcyla, Trastuzumab-Emtansin, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus dem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab, der über den stabilen Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]-cyclohexan-1-carboxylat) kovalent mit dem Mikrotubuli-Inhibitor DM1 (einem Maytansinderivat) verknüpft ist. Emtansin bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. Jedes Trastuzumab-Molekül ist im Durchschnitt mit 3,5 DM1-Molekülen konjugiert.
Pharmakodynamik
Durch die Konjugation von DM1 an Trastuzumab erhält der zytotoxische Wirkstoff Selektivität für HER2 überexprimierende Tumorzellen, was die intrazelluläre Abgabe von DM1 direkt an maligne Zellen verbessert. Bei Bindung an HER2 wird Kadcyla rezeptorvermittelt in die Zelle geschleust und anschliessend in den Lysosomen abgebaut. Dies hat eine Freisetzung von DM1-enthaltenden, zytotoxischen Kataboliten zur Folge (vorwiegend Lysin-MCC-DM1).
Kadcyla verfügt über den Wirkmechanismus von Trastuzumab und von DM1
·Wie Trastuzumab bindet Kadcyla an die extrazelluläre Domäne (ECD) IV von HER2, sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Darüber hinaus hemmt Kadcyla wie Trastuzumab die Abspaltung (Shedding) der ECD von HER2 sowie die Signalübertragung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-K) und vermittelt bei menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren, antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
·DM1, die zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, bindet an Tubulin. Durch Hemmung der Polymerisation von Tubulin bewirken sowohl DM1 als auch Kadcyla, dass die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus verharren, was schliesslich zu Zelltod durch Apoptose führt. Ergebnisse aus in vitro Zytotoxizitätsassays zeigen, dass DM1 20 bis 200 Mal wirksamer ist als Taxane und Vinca-Alkaloide.
·Der MCC-Linker begrenzt die systemische Freisetzung und erhöht die gezielte Abgabe von DM1, wie durch die Feststellung eines sehr niedrigen Spiegels an freiem DM1 im Plasma nachgewiesen wurde.
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs im Frühstadium
KATHERINE (BO27938) war eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie mit 1'486 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit invasivem Resttumor in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten nach einer Therapie auf der Basis von Taxan und Trastuzumab im Rahmen eines neoadjuvanten Regimes vor der Aufnahme in die Studie. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten mit pathologisch dokumentierter invasiver Resterkrankung in der Brust oder den Achsellymphknoten nach Abschluss der präoperativen Therapie (einschliesslich beispielsweise einer mindestens 9-wöchigen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab und einer mindestens 9-wöchigen Chemotherapie auf Taxanbasis (oder bei Erhalt dosisdichter Chemotherapie-Regimes einer mindestens 6- bis 8-wöchigen Therapie auf Taxanbasis und einer mindestens 8-wöchigen Gabe von Trastuzumab) und einer insgesamt mindestens 16-wöchigen systemischen präoperativen Behandlung) in Frage. Die Patienten erhielten gleichzeitig mit der Studienbehandlung eine Bestrahlungstherapie und/oder eine Hormontherapie nach den örtlichen Leitlinien. Brusttumorproben mussten eine Überexpression von HER2 aufweisen, die als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifikationsverhältniswert von ≥2,0 definiert war und in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um Trastuzumab oder Kadcyla zu erhalten.
Kadcyla wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 3,6 mg/kg verabreicht. Trastuzumab wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 6 mg/kg verabreicht. Die Patienten wurden über insgesamt 14 Zyklen mit Kadcyla oder Trastuzumab behandelt, es sei denn, es kam zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, einem Widerruf der Einwilligung oder zu inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintrat. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Kadcyla 10 Monate (Bereich: 1–12) und die mediane Dauer der Behandlung mit Trastuzumab 10 Monate (Bereich: 1–13).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (Invasive Disease Free Survival, iDFS). Das iDFS war definiert als die Dauer des Zeitraums vom Randomisierungsdatum bis zum ersten Auftreten eines ipsilateralen invasiven Mammakarzinom-Rezidivs, eines ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Mammakarzinom-Rezidivs, einer Fernmetastase, eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ursache.
Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8% waren Weisse, 8,7% waren Asiaten und 2,7% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5% der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2% in Europa und 23,3% in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3%, negativ: 27,7%), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3%, operabel: 74,8%) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4%, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6%), waren in den Studienarmen vergleichbar.
Die meisten Patienten (76,9%) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5% der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8% der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.
Bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, wurde im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95%-KI [0,39; 0,64], p <0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3% in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0% in dem mit Trastuzumab behandelten Arm. Die bezüglich des IDFS analysierten, vorab festgelegten Subgruppen stimmten mit den Gesamtergebnissen überein und umfassten Patienten mit Hormonrezeptor-negativer und/oder Hormonrezeptor-positiver Erkrankung, Patienten, die neoadjuvantes Trastuzumab allein oder mit einer anderen gegen HER2 gerichteten Therapie (Pertuzumab (Perjeta®) oder andere Wirkstoffe) erhielten, oder Patienten, die nach präoperativer Therapie pathologisch nodal-positiv oder nodal-negativ waren/nicht bewertet wurden. Die anderen sekundären Endpunkte stimmten ebenfalls mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt überein und umfassten einen zweiten primären Krebs, bei dem es sich nicht um Brustkrebs handelte, das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und den Zeitraum ohne Fernrezidiv (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).
Es wurde insgesamt über 98 Todesfälle berichtet, d.h. 42 (5,7%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 56 (7,5%) Todesfälle im Behandlungsarm mit Trastuzumab (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben, 0,70; 95%-KI, 0,47 bis 1,05; p= 0,0848). Die mediane Nachbeobachtungsdauer war in beiden Armen ähnlich, d.h. 41,4 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin und 40,9 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab.
Zu einem späteren Datencut-Zeitpunkt wurden 116 Todesfälle berichtet, d.h. 50 (6,7%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab Emtansin vs. 66 (8,9%) im Behandlungsarm mit Trastuzumab, bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 47,5 Monaten bzw. 46,7 Monaten.
Metastatierter Brustkrebs
Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8%), weiss (72%) und 57% hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:
·Kadcyla-Arm: Kadcyla 3,6 mg/kg intravenös (i.v.) über 30−90 Minuten an Tag 1 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
·Kontrollarm (Lapatinib plus Capecitabin): Lapatinib 1250 mg/Tag oral, einmal täglich innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen plus Capecitabin 1000 mg/m2 oral, zweimal täglich an Tag 1-14 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einem unabhängigen Prüfkomitee (independent review committee, IRC) bewertet wurde, sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Überlebensquoten nach bestimmten Zeitintervallen (nach 1 Jahr und 2 Jahren).
In der klinischen Studie wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) des Fragebogens «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.
Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie (TDM4450g/BO21976) untersuchte die Auswirkungen von Kadcyla im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC, die keine vorgängige Chemotherapie zur Behandlung von Metastasen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla i.v. alle drei Wochen (n=67) oder eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Trastuzumab i.v., gefolgt von 6 mg/kg i.v. alle drei Wochen, plus 75-100 mg/m2 Docetaxel i.v. alle drei Wochen (n=70).
Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0% bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2% bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.
Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95% CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50% der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (>50%) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).
In einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie (TDM4374g) wurden die Auswirkungen von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positiver, unheilbarer, lokal fortgeschrittener Tumorerkrankung bzw. MBC untersucht. Alle Patienten waren vorgängig mit HER2-spezifischen Therapien (Trastuzumab und Lapatinib) und Chemotherapie (Anthracyclin, Taxan und Capecitabin) im Rahmen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie und bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit behandelt worden. Die mediane Anzahl an Anti-Krebsmitteln, bezogen auf jeglichen Krankheitshintergrund, betrug 8,5 (Bereich: 5 bis 19), während Patienten mit metastasierter Krankheit mit einer medianen Anzahl von 7,0 Anti-Krebsmitteln (Bereich: 3-17) behandelt worden waren, einschliesslich aller Arzneimittel, die für die Behandlung von Brustkrebs bestimmt sind.
Die Patienten (n=110) erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95% CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).