Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.
Mutagenität
In einem bakteriellen in-vitro-Assay zur reversen Mutation ergaben sich keine Hinweise auf mutagene Aktivität von DM1. In einem in-vivo-Mikronukleusassay mit Trastuzumab-Emtansin bei Cynomolgus-Affen ergab sich kein Hinweis auf eine Chromosomenschädigung in Knochenmarkzellen. In einem Knochenmark-Mikronukleusassay bei Ratten wurde allerdings nach einer niedrigen DM1-Einzeldosis im Konzentrationsbereich, der beim Menschen nach Applikation von Trastuzumab-Emtansin gemessen wird, die Bildung von Mikronuklei beobachtet, was bestätigt, dass Kadcyla aneugene und/oder klastogene Aktivität hat.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Trastuzumab Emtansin zu ermitteln.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkung von Kadcyla zu bewerten. Vor klinischem Hintergrund wurde bei Gabe von Trastuzumab Entwicklungstoxizität festgestellt. Darüber hinaus wurde in nicht-klinischen Studien Entwicklungstoxizität von Maytansin festgestellt, was nahe legt, dass DM1, die Mikrotubuli hemmende, zytotoxische Maytansinoid-Wirkstoffkomponente von Trastuzumab-Emtansin, ähnliche teratogene und potenziell embryotoxische Aktivität aufweist.
Nach Verabreichung von Trastuzumab in Dosen von bis zu 25 mg/kg an trächtige Affen passierte Trastuzumab in den frühen und späten Gestationsphasen die Plazentaschranke. Die resultierenden Trastuzumabkonzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser betrugen 33 % bzw. 25 % der Konzentrationen im mütterlichen Serum, standen aber nicht im Zusammenhang mit auffälligen Befunden.