Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden in Ratten und Hunden in erster Linie Wirkungen auf das Herz/Kreislaufsystem aufgrund der pharmakodynamischen Aktivität festgestellt. In vitro wurde eine Hemmung der Plättchenaggregation und in vivo bei Ratte und Maus eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Viele der in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf eine überschiessende pharmakodynamische Aktivität von Riociguat (relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur) zurückzuführen. Dazu gehören hämodynamische Wirkungen mit kompensatorischen Veränderungen des roten Blutbilds und der Nebennieren sowie gastrointestinale Störungen.
Bei rasch wachsenden juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.
Mutagenität
In konventionellen Studien wurde keine Genotoxizität festgestellt.
Karzinogenität
Bei Ratten war Adempas bei einer systemischen Exposition bis zum Sechsfachen der humantherapeutischen Exposition nicht kanzerogen.
In der Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen wurden bei Expositionen im Bereich der humantherapeutischen Exposition eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität, Dysbiose und chronische Entzündungen, gefolgt von Schleimhautdegeneration und reaktiver Hyperplasie sowie von einer statistisch nicht signifikanten Zunahme intestinaler Tumoren beobachtet. Diese Abfolge von Ereignissen ist eine für Mäuse typische Reaktion auf Reize wie Entzündungen oder Degeneration; die Tumoren werden daher als nicht relevant für den Menschen betrachtet.
Generell unterschied sich der ebenfalls umfassend untersuchte demethylierte Hauptmetabolit in seinen Wirkungen qualitativ nur unwesentlich von der Muttersubstanz. Im Unterschied zu Riociguat bewirkte er bei hohen Dosen vor allem in Ratten Nierentoxizität mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 8 zur therapeutischen Exposition. Ein Risiko für den Menschen ist daher nicht zu erwarten.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die etwa dem 7-fachen der Exposition beim Menschen entsprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beobachtet wurden.
Eine moderate Passage der Plazentaschranke wurde beobachtet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität von Riociguat gezeigt. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in 8-facher Höhe (AUCunbound) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MHRD) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber der 4-fachen Exposition (AUCunbound) der MHRD zu Aborten und fetaler Toxizität.
Toxizitätsprüfung mit juvenilen Tieren
Riociguat wurde bei juvenilen Ratten ab dem postnatalen Tag 6 über eine 3-monatige Behandlungsdauer untersucht. Das toxikologische Profil bei juvenilen Ratten war, wie bei adoleszenten und adulten Tieren, charakterisiert durch sekundäre Wirkungen infolge einer überschiessenden Pharmakodynamik. Es wurden keine neuen Zielorgane identifiziert.