Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Cmax nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 9,88 ng/ml und die AUC0-t 69,5 ng x h/ml mit einer Tmax von 1,75 Stunden. Bei Patienten mit CDAD fallen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell 2- bis 6-mal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden über 10 Tage war eine sehr begrenzte Akkumulation von Fidaxomicin oder OP-1118 im Plasma zu beobachten.
Die Cmax von Fidaxomicin und OP-1118 im Plasma fiel nach einer fettreichen Mahlzeit um 22% bzw. 33% niedriger aus als im nüchternen Zustand, allerdings war das Ausmass der Exposition (AUC0-t) äquivalent.
Fidaxomicin und dessen Metabolit OP-1118 sind Substrate von Pgp.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beim Menschen ist aufgrund der sehr begrenzten Resorption von Fidaxomicin nicht bekannt.
Metabolismus
Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Fidaxomicin wurden keine ausführlichen Untersuchungen von Metaboliten im Plasma durchgeführt. Ein Hauptmetabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigten, dass die Bildung von OP-1118 nicht von CYP450-Enzymen abhängig ist. Dieser Metabolit zeigt ebenfalls antibiotische Aktivität (siehe “Eigenschaften/Wirkungen”).
Fidaxomicin bewirkt in vitro weder eine Induktion noch eine Inhibition von CYP450-Enzymen.
Elimination
Nach einmaliger Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin wurde der grösste Teil der verabreichten Dosis (mehr als 92%) in Form von Fidaxomicin oder seines Metaboliten OP-1118 (66%) im Stuhl nachgewiesen. Die Haupteliminationswege für systemisch verfügbares Fidaxomicin sind nicht beschrieben. Die Elimination über den Urin ist zu vernachlässigen (<1%). Im menschlichen Urin waren nur sehr geringe Konzentrationen an OP-1118 und kein Fidaxomicin nachweisbar. Die Halbwertszeit von Fidaxomicin beträgt etwa 8-10 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Plasmaspiegel scheinen bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) erhöht zu sein. Die Spiegel von Fidaxomicin und OP-1118 lagen bei Patienten ≥65 Jahre um das zweifache höher verglichen mit Patienten <65 Jahre. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant erachtet.
Entzündliche Darmerkrankung
Daten aus einer offenen, einarmigen Studie an CDI-Patienten mit begleitender entzündlicher Darmerkrankung (IBD) zeigten keinen wesentlichen Unterschied bei den Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 bei Patienten mit und ohne IBD. Die maximalen Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 bei CDI-Patienten mit begleitender IBD lagen innerhalb des Konzentrationsbereichs, der bei CDI-Patienten ohne IBD gefunden wurde.
LeberfunktionsstörungenBegrenzte Daten von Patienten mit anamnestisch aktiver chronischer Leberzirrhose im Rahmen der Phase-3-Studien zeigen, dass die Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 im Vergleich zu nicht-zirrhotischen Patienten im Median etwa um das 2- bis 3-Fache höher liegen.
NierenfunktionsstörungenBegrenzte Daten von Patienten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min) kein klinisch relevanter Unterschied besteht.
Kinder und Jugendliche
1 bis 5 Stunden nach Anwendung der Filmtabletten betrug die mittlere (SD) Plasmakonzentration von Fidaxomicin bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren bis zum Alter von <18 Jahren 48.53 (69.85) ng/ml and 143.63 (286.31) ng/ml für Fidaxomicin bzw. seinen Hauptmetaboliten OP-1118.
Genetische PolymorphismenBegrenzten Daten zufolge haben Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit auf die Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin oder OP-1118 keinen wesentlichen Einfluss.