Pharmakokinetik

Absorption
Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit potenten Inhibitoren der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
Distribution
Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) beträgt 1101 l. Ponatinib bindet in vitro in hohem Masse (> 99 %) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bezüglich eines möglichen Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit liegen keinerlei Daten vor.
Metabolismus
Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % und 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
Elimination
Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Intrinsische Faktoren, die sich auf die Pharmakokinetik von Ponatinib auswirken
Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Ponatinib durchgeführt. Eine für Ponatinib durchgeführte integrierte Analyse der Populationspharmakokinetik lässt vermuten, dass das Alter möglicherweise prädiktiv für die Variabilität der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Ponatinib ist. Geschlecht, Rasse und Körpergewicht stellten keinen Vorhersagefaktor für die Erklärung der interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Ponatinib dar.