Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arterienverschluss
Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Arterienerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit der Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.
Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine Dosisreduktion).
Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie (71 %; 79/111), Hyperlipidämie (67 %; 74/111) und Herzerkrankungen in der Anamnese (51 %; 57/111). Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für kardiovaskuläre Risikofaktoren optimiert werden.
Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Arterienverschluss erfolgen, und im Falle eines Arterienverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Venöse Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie erfolgen und bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Iclusig-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Hypertonie
Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Im Falle einer deutlichen Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Iclusig sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Kongestive Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Augentoxizität
Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschliesslich einer Fundoskopie) durchgeführt werden und im Fall eines vermuteten arteriellen oder venösen Verschlusses muss die Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.
Neuropathie
Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Pankreatitis
Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
Hepatotoxizität
Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödlicher Ereignisse) wurden beobachtet. Falls es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449), bzw. 13% (57/449) der Patienten auf.
Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.
2 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab: einer aufgrund eines abnormalen Leberfunktionstests und einer aufgrund erhöhter Gamma-Glutamyltransferase.
Blutungen und hämatologische Störungen
Aufgrund des Risikos von Blutungen und hämatologischen Reaktionen, die mit der zugrunde liegenden Erkrankung einhergehen, sowie der durch Ponatinib hervorgerufenen Myelosuppression, sollte in regelmässigen Abständen eine Blutzellzählung und/oder die Durchführung anderer geeigneter Tests erfolgen. Es wurden keine formalen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien hinsichtlich Ponatinib im Zusammenhang mit Antikoagulanzien durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ponatinib und Antikoagulanzien (wie Clopidogrel, Prasugrel, Acetylsalicylsäure) ist bei Patienten, die für hämorrhagische Ereignisse anfällig sind, Vorsicht geboten.
Myelosuppression
Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
QT-Zeit-Verlängerung
Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.
Arrhythmien
Von den 94 Patienten, die bei der OPTIC-Studie eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten, traten bei 16 % der Patienten Arrhythmien auf; 4,3 % zeigten Arrhythmien des Grades 3 oder 4. Zu den Arrhythmien des Grades 3 oder 4 zählten Vorhofflimmern, Herz- und Atemstillstand, supraventrikuläre Extrasystolen und eine Synkope.
Achten Sie auf Symptome, die auf eine langsame Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzklopfen oder Schwindel) hindeuten und behandeln Sie die Patienten entsprechend. Setzen Sie die Behandlung mit Iclusig aus und setzen Sie sie anschliessend mit gleichbleibender oder verringerter Dosis fort. Setzen Sie Iclusig im Falle eines Rezidivs oder bei Verschlechterung ab.
Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet.
RPLS ist eine neurologische Erkrankung mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderter Aufmerksamkeit, verändertem psychischem Zustand, Verlust des Sehvermögens und anderer visueller und neurologischer Störungen.
Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit Iclusig und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklungen ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger waren, ist eine Hepatitis-B-Virus Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Ärzte, die Experten für Lebererkrankungen sind, zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über mehrere Monate nach Ende der Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose
Eine Tagesdosis von 45 mg dieses Arzneimittels enthält 120 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit einer Galactose-Intoleranz, einem völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene hereditäre Erkrankung) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.
Fertilität
Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt. Experimentelle Daten bei Ratten deuten darauf hin, dass Ponatinib die weibliche Fertilität verringern könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.