Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie PACE bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Im Falle von behandlungsbedingten Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse auftraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefässverschlussereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten und 2,9 Monate bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Thrombopenie (44 %), Bauchschmerzen (43 %), Hautausschlag (42 %), Kopfschmerzen (38 %), Obstipation (38 %), trockene Haut (37 %), Hypertonie (32 %), Müdigkeit (31 %), Übelkeit (30 %), Fieber (30% ), Arthralgie (30 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %), Diarrhöe (22 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Extremitäten (21 %), Rückenschmerzen (20 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (19 %), Husten (18 %), Dyspnoe (17 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (16 %), verminderter Appetit (14 %), Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Schwindel (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %), Erbrechen (13 %), Knochenschmerzen (13 %), Schlaflosigkeit (12 %), Muskelkrämpfe (12 %), Rhinopharyngitis (11 %), Infektion des Harntraktes (11 %), Schmerzen (11 %) und Juckreiz (10 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen > 2 % waren: Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %), Abdominalschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Fieber (4,5 %), Myokardinfarkt (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,8 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombozytopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Apoplex (2,4 %), Sepsis (2,4 %), Zellulitis (2,2 %), akutes Nierenversagen (2,0 %), Harnwegsinfektion (2,0 %) und erhöhte Lipasewerte (2,0 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen
Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten bei 5 % der Patienten auf.
Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie PACE mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten als Nebenwirkungen (schwerwiegende und nicht-schwerwiegende) arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als ein Ereignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten arteriellen kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären Verschlussereignisse betrug in der PACE-Studie jeweils 351, 611 bzw. 605 Tage.
Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder BP-CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen Verschlussereignisse verlief tödlich.
Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten lagen die Häufigkeitsraten der Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten bei 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.
Im Folgenden sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (13 %), Rhinopharyngitis (11 %), Harnwegsinfektion (11 %)
Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombopenie (44 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %)
Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
Nicht bekannt: Thrombotische Mikroangiopathie
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %)
Häufig: Dehydration, Hypercholesterinämie, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Anstieg des Blut-Kreatinins
Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12 %)
Häufig: Verwirrtheitszustand
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (38 %), Schwindel (13 %)
Häufig: Schlaganfall, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Dysgeusie
Gelegentlich: Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom*
* Spontanmeldungen nach Markteinführung
Augenleiden
Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Sehverschlechterung
Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Diplopie, unilaterales Erblinden
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern
Gelegentlich: Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hypertonie (32 %)
Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Stenose einer peripheren Arterie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung («Flushing»)
Gelegentlich: schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose
Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (17 %)
Häufig: Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Bauchschmerzen (43 %), Verstopfung (38 %), Übelkeit (30 %), Durchfall (22 %), Erbrechen (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %)
Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (19 %), erhöhte Aspartataminotransferase (16 %)
Häufig: erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
Gelegentlich: Hepatotoxizität, Leberversagen, Ikterus
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (42 %), trockene Haut (37 %), Juckreiz (10 %)
Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperpigmentierung der Haut
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Pannikulitis (Erythema nodosum eingeschlossen)
Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
Sehr häufig: Arthralgie (30 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Extremitäten (21 %), Rückenschmerzen (20 %) Knochenschmerzen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %)
Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Schmerzen der Brustkorbskelettmuskulatur
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: erektile Dysfunktion
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Müdigkeit (31 %), Fieber (30 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), Schmerzen (11 %)
Häufig: Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein
Gelegentlich: lokalisiertes Ödem
Verschiedenes:
Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie PACE deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie PACE kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Arterienverschlüsse assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Die anderen Kovariaten in dieser Untersuchung, die eine statistisch signifikante Korrelation mit dem Auftreten von Gefässverschlüssen zeigten, waren in dieser Untersuchung Ischämien in der Anamnese und das Alter. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen «Carryover»-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehreren Monaten dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt.
Tabelle 4 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 06. Februar 2017, alle Patienten N = 449)

Eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurde durchgeführt:
Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML- Patienten nach 260 Wochen (5 Jahren) bei 72,0 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 76,0 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.
In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,1 Monaten ähnelten die Nebenwirkungen, die bei CP-CML-Patienten in der OPTIC-Studie berichtet wurden, jenen der CP-CML-Patienten in der PACE-Studie. Insgesamt traten bei 10 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) unerwünschte arterielle Verschlussereignisse und bei 4,3 % der Patienten (45 mg-Kohorte) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Unerwünschte arterielle Verschlussereignisse traten bei 9,6 % der mit 45 mg pro Tag behandelten Patienten, bei 5,3 % der mit 30 mg pro Tag behandelten Patienten und bei 3,2 % der mit 15 mg pro Tag behandelten Patienten auf. Unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (unter der Behandlung aufgetretene Häufigkeiten) traten entsprechend bei 4,3 %, 2,1 % und 3,2 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf. Von den 94 Patienten der 45 mg-Kohorte trat bei einem Patienten eine venöse Thromboembolie auf. Bei den Patienten, die Iclusig in der 45 mg-Kohorte erhielten und kardiale Erkrankungen in der Anamnese oder signifikante kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, wurden zwei Fälle von plötzlichem Tod berichtet.
Hepatitis-B-Reaktivierung
In Patienten, die mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, konnten Hepatitis-B-Virus Reaktivierungen beobachtet werden. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet
Schwere Hautreaktionen
Nach der Markteinführung wurde über Fälle von schweren Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) bei Patienten berichtet, die mit Ponatinib behandelt wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.