Präklinische Daten

Die Ergebnisse aus mehreren Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosen durchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor schwere, aber vorübergehende neuromuskuläre Effekte (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Effekte (Hypoaktivität), Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren Effekten von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosierung durchgängig beobachtet wurden, gehörten insbesondere Hyperleukozytose sowie eine erhöhte Ausscheidung von Calcium und Magnesium im Urin bei Ratten und Hunden, leichte Splenomegalie bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befunde von extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Hunden und/oder Ratten beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden oft bei systemischen Expositionen in der gleichen Grössenordnung wie oder leicht höher als beim Menschen beobachtet.
Bei juvenilen Ratten, die bis zum 50. Lebenstag Plerixafor erhielten (von 1,5 mg/kg bis 15 mg/kg), wurden ähnliche Wirkungen wie bei erwachsenen Ratten beobachtet.
Der Sicherheitsabstand in der Studie bei juvenilen Ratten mit der maximal tolerierten Dosis (MTD) von 90 mg/m2 (entspricht 15 mg/kg/Tag) beträgt >24 auf Basis der AUC im Vergleich zur Exposition unter der höchsten pädiatrischen klinischen Dosis von 11,8 mg/m2 (entspricht 0,32 mg/kg) bei Kindern von 2 bis 12 Jahren.
Eine In-vitro-Untersuchung zur Rezeptoraktivität ergab, dass Plerixafor bei einer Konzentration (5 µg/ml), die um ein Vielfaches höher als der systemische Höchstwert beim Menschen ist, eine mässige bis starke Bindungsaffinität für eine Reihe verschiedener Rezeptoren zeigt, die in erster Linie auf den präsynaptischen Nervenendigungen im ZNS und/oder PNS (N-Typ Kalziumkanal, Kaliumkanal SKCA, Histamin H3 Rezeptor, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren M1 und M2, adrenerge Rezeptoren α1B und α2C, Neuropeptid-Rezeptoren Y/Y1 und polyaminbindende NMDA-Glutamatrezeptoren) liegen. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist noch nicht bekannt.
Sicherheitspharmakologische Studien mit i.v. gegebenem Plerixafor bei Ratten zeigten atmungs- und herzsedierende Effekte bei systemischen Expositionen, die leicht über der klinischen Exposition beim Menschen lagen, wohingegen bei s.c. Gabe nur bei höheren systemischen Spiegeln respiratorische und kardiovaskuläre Effekte auftraten.
SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixafor verursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus Tiermodellen deuten ausserdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen Grössenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
In Studien über die Verteilung bei Ratten wurden zwei Wochen nach Einzeldosen oder 7 täglich wiederholten Dosen bei männlichen Tieren und 7 täglich wiederholten Dosen bei weiblichen Tieren Konzentrationen von radioaktiv markiertem Plerixafor in den Fortpflanzungsorganen (Hoden, Eierstöcke, Gebärmutter) festgestellt. Die Ausscheidung aus dem Gewebe erfolgte langsam.
Die potenziellen Effekte von Plerixafor auf die männliche Fertilität sowie die postnatale Entwicklung wurden nicht in präklinischen Studien untersucht.
Karzinogenitätsstudien mit Plerixafor wurden nicht durchgeführt. Plerixafor erwies sich in einer angemessenen Gruppe von Genotoxizitätstests als nicht genotoxisch.
Plerixafor hat das Tumorwachstum in in-vivo-Modellen von Non-Hodgkin-Lymphom, Glioblastom, Medulloblastom und akuter lymphoblastischer Leukämie bei intermittierender Dosis inhibiert. Nach einer fortlaufenden Gabe von Plerixafor über 28 Tage wurde eine Zunahme des Non-Hodgkin-Lymphomwachstums festgestellt. Angesichts der kurzfristigen Dauer der Behandlung mit Plerixafor beim Menschen wird das potenzielle Risiko in Verbindung mit diesem Effekt für gering gehalten.