Präklinische Daten

Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus ein potenziell karzinogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) als clastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase-(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen des chinesischen Hamsters.
Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel an Ratten an den Tagen 9 bis 10 nach der Geburt waren die Konzentrationen von Radioaktivität in der Milch höher als im Plasma und sanken parallel zu den Plasmakonzentrationen.
Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu einer herabgesetzten Fertilität sowie fetaler Toxizität, wenn es männlichen und weiblichen Ratten vor oder während der Paarung verabreicht wurde.
Die Gabe von Paclitaxel an Ratten an den Trächtigkeitstagen 7 bis 17 in Dosen von 6 mg/m2 (etwa 0,07-Faches der humanen klinischen Exposition bezogen auf die AUC) führte zu Embryo- und Fetotoxizität. Maternale Toxizität bei Dosen ≥12 mg/m2 (etwa das 0,1-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m2 Basis) beinhaltete zeit- und dosisabhängige Zunahmen von unerwünschten klinischen Beobachtungen und makroskopischen Läsionen.
Die Dosis ohne Wirkung auf die männliche Fertilität betrug 12 mg/m2 (etwa das 0,1-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m2-Basis); höhere Dosen beeinträchtigten das Gewicht des männlichen Fortpflanzungsorgans, Paarungsleistung, Fruchtbarkeit und Spermienproduktion. In Einzeldosis-Toxizitätsstudien wurde Hodenatrophie/-rückbildung bei Tieren beobachtet, denen Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung in Dosen verabreicht wurden, die unter der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen; Dosen waren 54 mg/m2 bei Nagern (etwa das 0,4-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m2-Basis) und 175 mg/m2 bei Hunden (etwa das 1,4-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m2-Basis). Eine ähnliche Hodenrückbildung wurde bei Affen beobachtet, denen über drei Wochen eine wöchentliche Dosis von 108 mg/m² Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung verabreicht wurde (etwa das 0.9-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m2-Basis).