Pharmakokinetik

Vokanamet
Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben die Bioäquivalenz von Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1000 mg Kombinationstabletten mit den entsprechenden Dosen von Canagliflozin und Metformin bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten gezeigt.
Die Gabe von Vokanamet 150 mg/1000 mg zusammen mit einer Mahlzeit verursachte eine um 10% erhöhte Exposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metformin blieb unverändert; die mittlere Plasmaspitzenkonzentration von Metformin sank bei Verabreichung zusammen mit einer Mahlzeit jedoch um 16%. Unter postprandialen Bedingungen wurde eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen beider Komponenten (Canagliflozin: 2 Stunden; Metformin: 1 Stunde) beobachtet. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Metformin wird zur Verringerung der Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Es wird empfohlen, auch Vokanamet zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundene gastrointestinale Unverträglichkeit zu vermindern.
Canagliflozin
Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Wesentlichen vergleichbar.
Absorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 l, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
Metabolismus
Die O-Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit.
Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg- und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.
Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse teil.
Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% bzw. 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Canagliflozin wurde durch Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt.
Ältere Patienten
Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.
Andere Populationen
Es ist keine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Ethnizität oder Body Mass Index nötig. Diese Charakteristika hatten, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Metformin
Absorption
Nach einer oralen Dosis in Form einer Metforminhydrochlorid-Tablette wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach ungefähr 2,5 Stunden (Tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 50-60%. Der nicht absorbierte und in den Fäzes wiedergefundene Anteil einer oralen Dosis beträgt 20-30%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht.
Unter den empfohlenen Dosen und Dosierungsintervallen werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung 5 μg/ml nicht.
Durch Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Gabe einer 850 mg Tablette wurde eine um 40% geringere Plasmaspitzenkonzentration, eine Senkung der AUC um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (Tmax) um 35 Minuten beobachtet.
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich teilweise in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hindeutet, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, wodurch die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metformin-Konzentration im Plasma ansteigt.