Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08
Wirkungsmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.
Die selektive Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen. Nach intravenöser Gabe reichert sich Zoledronsäure rasch im Knochen an und zwar vorzugsweise – wie andere Bisphosphonate – an Stellen mit hohem Knochenumbau. Molekularer Hauptangriffsort der Zoledronsäure im Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthetase, was aber andere Wirkmechanismen nicht ausschliesst. Die relativ lange Wirksamkeit von Zoledronsäure wird ihrer hohen Bindungsaffinität zur katalytischen Bindungsstelle von FPP-Synthase und ihrer hohen Affinität zu Knochenmineralien zugeschrieben.
In Langzeitstudien inhibiert Zoledronsäure die Knochenresorption ohne die Knochenbildung, Mineralisierung oder die mechanischen Knocheneigenschaften negativ zu beeinflussen. Histomorphometrische Daten zeigten eine dosisabhängige Abnahme der Osteoklastenaktivität und Reduktion der Aktivierung neuer Umbauzonen in der Spongiosa und Compacta.
Klinische Wirksamkeit
Postmenopausale Osteoporose
In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie an 7’736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤–1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤–2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1’000 bis 1’500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1’200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3’045, Placebo 3’039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5’661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Zoledronsäure 3,3% vs. Placebo 10,9%, (p <0,0001, RR 0,30 [CI 0,24, 0,38]).
Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1,44% für Zoledronsäure -Patientinnen verglichen mit 2,49% für Placebo-Patientinnen (p= 0,0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8,4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12,8% (p <0,0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0,5% vs. 2,6% (p <0,0001) und periphere Frakturen bei 8,0% vs. 10,7% der Patientinnen (p <0,001).
Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6,7%, an der gesamten Hüfte um 6,0%, am Oberschenkelhals um 5,1% und am distalen Radius um 3,2%.
Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n= 89). Hier fanden sich für Zoledronsäure signifikant bessere Werte als bei Placebo.
Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p <0,0001).
Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p <0,01).
Morbus Paget
Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget unter-sucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26,7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normali-sierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p <0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern
C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
Bei 141 von 143 Patienten, welche im Mittel über 18 Monate weiterverfolgt wurden, bleibt das therapeutische Ansprechen erhalten.
Die Wirkung auf krankheitsbedingte Schmerzen ist ungenügend untersucht.
Daten zur Auswirkung auf Frakturen sind bei der kurzen Studiendauer von 6 Monaten nicht vorhanden.
Die Wirkung auf den Knochenumbau im gesunden Knochen wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Die Wirkung auf den pathologischen Knochenprozess ist nicht durch histomorphometrische Daten anhand von Knochenbiopsien untersucht worden.