Pharmakokinetik

Absorption
Edoxaban wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenplasmaspiegel (Cmax) werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Nahrungsaufnahme erhöht Cmax in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE sowie bei den Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien bei Kindern und Jugendlichen im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen.
Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe «Interaktionen»).
In einer Studie mit 30 gesunden Probanden waren sowohl die mittleren AUC- als auch die Cmax-Werte für 60 mg Edoxaban, die als zerkleinerte Tablette in Apfelmus gemischt oral oder in Wasser suspendiert über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurden, bioäquivalent zur intakten Tablette. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Edoxaban sind die Bioverfügbarkeitsergebnisse dieser Studie wahrscheinlich auch auf niedrigere Edoxaban-Dosen anwendbar.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 107 (19.9) l (SD).
Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei etwa 55%. Bei einmal täglicher Gabe kommt es zu keiner klinisch relevanten Akkumulation von Edoxaban (Akkumulationsverhältnis 1.14). Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Metabolismus
Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Es wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) metabolisiert. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und macht bei gesunden Probanden einen Anteil von weniger als 10%an der Gesamtexposition aus. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%.
Elimination
Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal eliminiert. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit beträgt bei oraler Verabreichung 10 - 14 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden für Dosierungen von 15 mg bis 60 mg eine etwa dosisproportionale Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht hatte das Alter in einer populationspharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Edoxaban wurde bei 208 pädiatrischen Patienten in 3 klinischen Studien (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE und eine PK/PD-Studie mit einer Einzeldosis) unter Verwendung eines pharmakokinetischen Modells evaluiert. In den Studien Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE wurde die Exposition von Edoxaban bei pädiatrischen Patienten beobachtet, welche im Allgemeinen im Bereich einer Tagesdosis von 60 mg bei Erwachsenen liegt.
Geschlecht
Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer populationspharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl > 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Peritonealdialyse war die Gesamtexposition im Vergleich zu gesunden Probanden um 93% erhöht.
Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen.
Hämodialyse: Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 10%.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit jener der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Edoxaban nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren Cmax und AUC bei Patienten mit geringem Körpergewicht (Median 55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem hohen Körpergewicht (Median 84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht.