Pharmakokinetik

Levonorgestrel
Absorption
Levonorgestrel wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 2,3 ng/ml werden nach Verabreichung einer Einzeldosis nach ca. 1,3 Stunden erreicht. Levonorgestrel ist nach oraler Einnahme fast vollständig bioverfügbar.
Distribution
Etwa 64% des Levonorgestrels sind spezifisch an SHBG, ca. 35% unspezifisch an Albumin gebunden; nur 1,1% der Gesamtkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor. Der durch Ethinylestradiol induzierte Anstieg der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung von Levonorgestrel an Serumproteine, was zu einer Zunahme der SHBG-Bindung und zu einer Abnahme der Albumin-Bindung sowie der freien Fraktion führt. Das Verteilungsvolumen von Levonorgestrel nach einmaliger Verabreichung beträgt etwa 129 Liter.
Metabolismus
Die Biotransformation von Levonorgestrel verläuft über die bekannten Wege des Steroidmetabolismus, wobei CYP3A4 das hauptsächlich am Metabolismus beteiligte Enzym darstellt. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die unkonjugierten und konjugierten Formen von 3α,5β-Tetrahydro-Levonorgestrel. Die metabolische Clearance aus dem Serum beträgt etwa 1,0 ml/min/kg.
Elimination
Die Levonorgestrel-Serumspiegel nehmen biphasisch ab, mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 25 Stunden.
Levonorgestrel wird nur in Form von Metaboliten zu fast gleichen Teilen über die Niere und Galle ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 24 Stunden.
Steady-State-Bedingungen
Bei täglicher Einnahme nehmen die Serumspiegel von Levonorgestrel bis zum Erreichen des Steady-State in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus um etwa das Dreifache zu. Die Pharmakokinetik von Levonorgestrel wird durch den SHBG-Spiegel beeinflusst, der bei täglicher Einnahme von Levonorgestrel 0,10 mg/Ethinylestradiol 0,02 mg auf das 1,5- bis 1,6-Fache erhöht wird. Dies führt zu einer Reduktion der Clearance auf etwa 0,7 ml/min/kg und einer Reduktion des Verteilungsvolumens auf etwa 100 l im Steady-State.
Ethinylestradiol
Absorption
Ethinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Serumkonzentrationen von ca. 50 pg/ml werden nach 1-2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsystemischer Metabolisierung (First-pass-Effekt) ca. 45% mit einer grossen interindividuellen Variabilität von 20-65%.
Distribution
Ethinylestradiol ist sehr stark (ca. 98%), aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden und induziert einen Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2,8-8,6 l/kg.
Metabolismus
Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert. In der Dünndarmschleimhaut wird es konjugiert, in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. Cytochrom 3A4 ist am Metabolismus in erheblichem Ausmass beteiligt.
Elimination
Die Clearance beträgt etwa 2,3-7 ml/min/kg. Die Ethinylestradiol-Serumspiegel sinken biphasisch mit einer Halbwertszeit von 1 Stunde resp. 10-20 Stunden. Ethinylestradiol wird nur in Form seiner Metaboliten mit Faeces und Harn in einem Verhältnis von ca. 6:4 ausgeschieden. Die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von Ethinylestradiol und Phase-I-Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Eliminations-Halbwertszeit der Metaboliten beträgt etwa 24 Stunden.
Steady-State-Bedingungen
Steady-State-Serumspiegel von Ethinylestradiol werden nach etwa einer Woche erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.