Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.
Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeit zurück, was bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grunderkrankung bedingt war. lnsgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser (weniger toxische Wirkungen) als die lnduktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von unerwünschten Ereignissen und dem in der frühen Behandlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.
In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von All-trans-Retinoinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsentrioxid bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406) wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschliesslich Lebertoxizität (63%), Thrombozytopenie (88%), Neutropenie (79%), APL-Differenzierungssyndrom (19%) und QTc-Verlängerung (16%) beobachtet.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen (aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse) wurden im Rahmen von klinischen Prüfungen und/oder Berichten nach der Markteinführung bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer oder neu diagnostizierter APL gemeldet.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000) und selten (<1/1000, ≥1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Infektion (22%), Pneumonie (18%), Sepsis (17%).
Häufig: Herpes-zoster-Infektion, Pilzinfektion, C-reaktives Protein erhöht.
Gelegentlich: Mykobakterielle Infektion, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Herpes-simplex-Infektion, Myokarditis, Gastroenteritis viral.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen:
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom.
Gelegentlich: Progression eines malignen Neoplasmas, akute myeloische Leukämie, Glioblastoma multiforme, Plasmazellenmyelom.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Akute promyelozytische Leukämie.
Gelegentlich: Leukämie-Rezidiv, malignes Melanom, Pankreaskarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (11%).
Häufig: Anämie, Panzytopenie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Leukozytose, Knochenmarksversagen.
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypokaliämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Appetit vermindert, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Gewicht erhöht.
Gelegentlich: Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewicht erniedrigt, Bikarbonat im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypermagnesiämie.
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Unruhe.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Gemütszustand verändert.
Gelegentlich: Angst.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Periphere Neuropathie, apoplektischer Insult, Kopfschmerz, Krampfanfall, Schwindelgefühl, Enzephalopathie, Lethargie, Koma, Hydrozephalus, Somnolenz.
Gelegentlich: Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, kognitive Störung, veränderter Bewusstseinszustand, Gesichtslähmung, Neuralgie.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Tremor, Aphasie.
Gelegentlich: Demenz, axonale Neuropathie, Blutung des Zentralnervensystems, Geschmacksstörung, Hemiparese, Polyneuropathie.
Nicht bekannt: Wernicke-Enzephalopathie.
Augenerkrankungen:
Häufig: Sehverschlechterung, Periorbitalödem.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Gelegentlich: Doppeltsehen, Tränensekretion verstärkt, okuläre Hyperämie, Augenschmerzen, Photophobie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich: Vertigo.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Taubheit.
Gelegentlich: Hypakusis, Tinnitus.
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (33%).
Häufig: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Perikarderguss, Herzstillstand, Tachykardie, Myokardinfarkt, Syndrom der langen QT-Zeit, Tachykardie supraventrikulär, atrioventrikulärer Block.
Gelegentlich: Bradykardie, Kardiomyopathie, Vorhofflattern, Myokarditis.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Herzerkrankungen, Elektrokardiogramm anomal.
Gelegentlich: Atrioventrikuläre Dissoziation, Aortenklappensklerose, Kardiotoxizität, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle.
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypotonie, tiefe Beinvenenthrombose, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, international normalised ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Fibrinabbauprodukte erhöht
Gelegentlich: Blutung, Schock.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hitzegefühl.
Gelegentlich: Hypertonie, Vaskulitis, Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Eosinophilenzahl erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Monozytenzahl erhöht.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Sehr häufig: Akut Promyelozytenleukämie-Differenzierungssyndrom (14%), Dyspnoe (13%).
Häufig: Pleuraerguss, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie, Lungenödem, Lungeninfiltration, Atemnot, Lungenembolie, Husten, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Atemwegserkrankung, Nasenbluten.
Gelegentlich: Lungenblutung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, oropharyngeale Schmerzen, Giemen, Sinus-Sekretstauung, pulmonale Hypertonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastrointestinalblutung, Obstipation, Pankreatitis, Bauch aufgetrieben, Dyspepsie, Stomatitis, Flatulenz.
Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion, akutes Abdomen, Aszites, Darmperforation, Ösophagitis.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hypoästhesie oral, Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Lippen, Gingivitis.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Hepatozelluläre Schädigung, Leberversagen.
Gelegentlich: Cholezystitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Dermatitis, Pruritus.
Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, exfoliativer Hautausschlag, Hyperhidrosis, Hauterkrankung, Psoriasis.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hauthyperpigmentierung.
Gelegentlich: Alopezie, Blasen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems.
Gelegentlich: Nackenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Flankenschmerz.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung.
Gelegentlich: Harnverhalt, Hämaturie.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Dysurie, Blutharnstoff erhöht.
Gelegentlich: Tubulo-interstitielle Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Vaginale Blutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Fieber (24%).
Häufig: Ermüdung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Asthenie, Ödem, Schüttelfrost, plötzlicher Tod, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Unwohlsein, Medikamentenwechselwirkung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
Gelegentlich: Extravasat an der Infusionsstelle, Gesichtsödem, Schmerzen an der Katheterstelle, Progression der Erkrankung.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Arzneimittel unwirksam.
Gelegentlich: Hämatom an der Katheterstelle.
Chirurgische und medizinische Eingriffe:
Gelegentlich: Thorakostomie.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
Häufig: subdurales Hämatom, Sturz.
Gelegentlich: Fraktur, Kontusion.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Metallvergiftung, Gelegentlich: Arsen im Urin erhöht.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hämatologische und gastrointestinale Toxizität
Bei Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko kam es zu gastrointestinaler Toxizität, Neutropenien vom Grad 3-4 und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder 4.
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathien, und Parästhesien/Dysästhesien, sind wohlbekannte Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschliessenden Behandlungsplans weiterhin TRISENOX erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44% der Patienten; sie waren meist schwach bis mässig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der TRISENOX-Therapie zurück.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.