Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avanafil
Avanafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Ausserdem ist CYP2C9 am Metabolismus beteiligt. Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, können die Avanafil-Exposition steigern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A4-Inhibitoren
Ketoconazol (400 mg täglich), ein potenter CYP3A4-Inhibitor, erhöhte nach einer Einzeldosis von 50 mg Avanafil Cmax und Exposition (AUC) um den Faktor 3 bzw. 14 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Ritonavir (600 mg zweimal täglich), ebenfalls ein potenter CYP3A4-Inhibitor, der auch CYP2C9 hemmt, erhöhte nach einer Einzeldosis von 50 mg Avanafil Cmax und AUC etwa um den Faktor 2 bzw. 13 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Von anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Saquinavir, Voriconazol) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Avanafil und starken CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert.
Erythromycin (500 mg zweimal täglich), ein moderater CYP3A4-Inhibitor, erhöhte nach einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil Cmax und AUC um etwa den Faktor 2 bzw. 3.5 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 8 Stunden. Von anderen moderat wirkenden CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir und Verapamil) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren ist daher eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsempfehlungen»).
Auch wenn mit anderen CYP3A4-Inhibitoren keine Interaktionsstudien durchgeführt wurden, ist hier mit einer ähnlichen Erhöhung der Avanafil-Exposition zu rechnen. Dies gilt auch für den gleichzeitigen Konsum von Grapefruitsaft. Den Patienten sollte daher geraten werden, auf den Konsum von Grapefruitsaft in grösseren Mengen zu verzichten und insbesondere innerhalb von 24 Stunden vor der Einnahme von Avanafil keinen Grapefruitsaft zu trinken.
Cytochrom-P450-Induktoren
Der Einfluss von CYP450-Induktoren, insbesondere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital oder Rifampicin), auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Avanafil wurde nicht evaluiert. Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil und einem CYP450-Induktor wird nicht empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Avanafil herabsetzen kann. Dies gilt auch für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
CYP3A4-Substrate
Amlodipin (5 mg täglich) erhöhte bei einer Avanafil-Einzeldosis von 200 mg die Cmax und AUC um etwa 28% bzw. 60%. Diese Expositionsänderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Eine Avanafil-Einzeldosis hatte keine Auswirkungen auf die Amlodipin-Plasmaspiegel.
Einfluss von Avanafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Cytochrom-P450-Inhibition
In vitro-Daten deuten auf mögliche Interaktionen von Avanafil mit CYP2C19, 2C8/9, 2D6 und 3A4 hin. In klinischen Studien mit Omeprazol, Rosiglitazon und Desipramin zeigten sich jedoch keine klinisch relevanten Interaktionen mit CYP2C19, 2C8/9 oder 2D6.
Mögliche Interaktionen mit Statinen wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen, die über CYP3A4 abgebaut werden, sollte die Behandlung mit Spedra daher mit 50 mg begonnen und eine Höchstdosis von 100 mg nicht überschritten werden.
In einer klinischen Studie fand sich kein Einfluss von Avanafil auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Zu Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Daten vor.
Cytochrom-P450-Induktion
Die potenzielle Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Avanafil wurde in vitro untersucht, wobei sich jedoch bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Interaktionen zeigten.
Auch für Interaktionen an den CYP450-Enzymen CYP1A1/2, 2A6, 2B6 und 2E1 zeigte Avanafil bei in vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen nur ein vernachlässigbares Potenzial. Desweiteren zeigten auch die Metaboliten von Avanafil nur eine minimale Hemmung von CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht zu erwarten, dass Avanafil einen klinisch relevanten Einfluss auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch diese Enzyme hat.
Transporter
In vitro-Studien ergaben, dass Avanafil bei Konzentrationen, die unter den für den menschlichen Darm berechneten Konzentrationen liegen, nur ein geringes Potenzial zeigt, als P-gp-Substrat oder, wenn Digoxin das Substrat ist, als P-gp-Inhibitor zu wirken. Ob Avanafil den P-gp-vermittelten Transport anderer Arzneimittel stören kann, ist nicht bekannt.
Auf Grundlage von In-vitro-Daten könnte Avanafil in klinisch relevanten Konzentrationen ein Inhibitor von BCRP, BSEP, OATP1B1, MATE1 und MATE2-k sein.
Der Einfluss von Avanafil auf andere Transporter ist unbekannt.
Mögliche Interaktionen mit Statinen wurden nicht untersucht. Statine, deren Pharmakokinetik massgeblich durch die o.g., möglicherweise durch Avanafil gehemmten Transporter beeinflusst wird, sind z.B. Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin. Eine klinisch relevante Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Statine bei gleichzeitiger Gabe mit Avanafil kann beim derzeitigen Stand des Wissens nicht ausgeschlossen werden (mit entsprechend erhöhtem Risiko einer Rhabdomyolyse).
Pharmakodynamische Interaktionen
Da Avanafil vasodilatatorisch wirkt, kann es den systemischen Blutdruck senken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Spedra mit einem weiteren Arzneimittel, das ebenfalls den systemischen Blutdruck senkt, können die additiven Effekte zu einer symptomatischen Hypotonie mit Benommenheit, Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen führen.
Nitrate
Avanafil verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten im Vergleich zu Placebo. Dies wird auf die gemeinsame Wirkung von Nitraten und Avanafil auf den NO/cGMP-Reaktionsweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Avanafil bei Patienten, die in irgendeiner Form organische Nitrate oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z.B. Amylnitrit) zu sich nehmen, kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach vorausgehender Einnahme von Avanafil sicher verabreicht werden können. Wird bei einem Patienten, der innerhalb der letzten 12 Stunden Avanafil eingenommen hat, aufgrund einer lebensbedrohlichen Situation eine Nitrat-Gabe als medizinisch notwendig erachtet, kann ein erhöhtes Risiko eines relevanten und potentiell gefährlichen Blutdruckabfalls bestehen. Unter solchen Umständen dürfen Nitrate nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und entsprechender hämodynamischer Kontrolle gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»).
Stimulatoren der Guanylatcyclase
In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Avanafil ist zu erwarten. Spedra darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Alphablocker
Mögliche hämodynamische Interaktionen wurden mit Doxazosin und Tamsulosin untersucht. Bei Patienten, die unter Doxazosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 2,5 mmHg bzw. 6,0 mmHg. Insgesamt zeigten 7 von 24 Probanden nach Avanafil-Gabe Absolutwerte des Blutdrucks oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Relevanz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, die unter Tamsulosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 3,6 mmHg bzw. 3,1 mmHg. 5 von 24 Probanden zeigten nach Avanafil-Gabe absolute Blutdruckwerte oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Relevanz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In keiner der beiden Kohorten wurde über Synkopen oder andere mit einer Blutdrucksenkung in Zusammenhang stehende schwere unerwünschte Ereignisse berichtet.
Andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften
Es wurde eine klinische Studie zu einer möglichen Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin und Enalapril durch Avanafil durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten für Enalapril eine mittlere Maximalabnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen von 2 bzw. 4 mmHg im Vergleich zu Placebo und für Amlodipin von 1 bzw. 2 mmHg, wenn gleichzeitig Avanafil angewendet wurde. Die Kombination aus Avanafil und Enalapril senkte den diastolischen RR um 8 mmHg und den systolischen RR um 9 mmHg (Maximalwerte). Die Kombination aus Avanafil und Amlodipin senkte den diastolischen RR um 9 mmHg und den systolischen RR um 10 mmHg (Maximalwerte). In beiden Kohorten litt jeweils ein Proband unter einem Blutdruckabfall ohne Hypotonie-Symptome, der sich innerhalb einer Stunde nach Beginn wieder normalisierte.
Alkohol
Alkoholkonsum in Kombination mit Avanafil kann das Risiko für eine symptomatische Hypotonie erhöhen. Bei gesunden Probanden war die mittlere Maximalabnahme des diastolischen Blutdrucks nach gleichzeitiger Gabe von Avanafil und Alkohol (14,6 mmHg) signifikant höher als nach Gabe von Avanafil allein (11,4 mmHg) oder Alkohol allein (9,6 mmHg) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Arzneimittel zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Avanafil gleichzeitig mit anderen PDE5-Inhibitoren oder anderen Arzneimitteln zur Therapie einer erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).